Το σύνδρομον της χρονίας κοπώσεως: αυτοτελής νόσος ή το προοίμιον ενός δράματος;
ΣΤΑΥΡΟΣ Ι. ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ
Α' Νευρολογική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Περίληψις
Δεν είναι ασύνηθες το γεγονός ασθενείς να αιτιώνται διά διηνεκές αίσθημα κοπώσεως χωρίς να ανευρίσκεται εν τούτοις, συγκεκριμένον οργανικόν αίτιον. Εις την προσπάθειαν εντάξεως της καταστάσεως αυτής εις κάποιον νοσολογικόν πλαίσιον, εισήχθη ο όρος "Σύνδρομον της Χρονίας Κοπώσεως". Εις τα πλαίσια του εν λόγω συνδρόμου ενετέθησαν ασθενείς, οι οποίοι αιτιώνται διά συνεχές αίσθημα κοπώσεως τουλάχιστον επί εξάμηνον, οι οποίοι (α) δεν πάσχουν από συγκεκριμένην νόσον, δυναμένην να προκαλέση το αίσθημα της κοπώσεως, (β) δεν υφίστανται έντονον σωματικήν άσκησιν ή φυσικήν καταπόνησιν (γ) δεν έχει προηγηθή νεοπλασματική νόσος ή λοίμωξις των ιών της ηπατίτιδας Β ή C, (δ) δεν πάσχουν ούτοι εκ μελαγχολίας, διπολικής ψυχώσεως, σχιζοφρενείας ανοίας, ψυχογενούς ανορεξίας ή ψυχογενούς βουλημίας και (ε) δεν είναι ούτοι από διετίας εξηρτημένοι εκ της αιθυλικής αλκοόλης ή εξ ετέρων εξαρτησιογόνων ουσιών. Σταθερά αιτίασις όλων ·των πασχόντων είναι η διατήρησις του αισθήματος της κοπώσεως και μετά από παρατεταμένην σωματικήν ανάπαυσιν ή βελτίωσιν των διαιτητικών συνθηκών των. Η πρακτική δυσχέρεια εις την διερεύνησιν του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, συνίσταται εις το γεγονός ότι η όλη προσέγγισις αυτού επιτελείται επί τη βάσει των υποκειμενικών αιτιάσεων των πασχόντων, χωρίς να υφίσταται σαφές οδηγόν σημείον εκ της αντικειμενικής κλινικής εξετάσεως, το οποίον θα επέτρεπεν την διενέργειαν εξειδικευμένων παρακλινικών εξετάσεων. Εντός μίας δεκαετίας 1980-1990 εμελετήσαμεν 128 περιπτώσεις ασθενών, οι οποίοι εχαρακτηρίσθησαν ως πάσχοντες εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως επί τη βάσει των υποκειμενικών αιτιάσεων και της εκ παραλλήλου πλήρους ελλείψεως αντικειμενικών κλινικών ή εργαστηριακών στοιχείων, τα οποία θα ηδύνατο να στοιχειοθετήσουν ετέραν συγκεκριμένην νοσολογικήν οντότητα. Εκ των ασθενών οι 48 ήσαν άνδρες και αι 80 γυναίκες. Η μέση ηλικία των ανδρών ανήρχετο εις 37 έτη και των γυναικών εις 34 έτη. Αι σημαντικότεραι αιτιάσεις των πασχόντων κατά το πρώτον έτος της παρακολουθήσεως των ήσαν (α) το συνεχές αίσθημα της κοπώσεως, (β) το αίσθημα της καταβολής των δυνάμεων, (γ) το αίσθημα της κεφαλαλγίας, (δ) αι διαταραχαί του ύπνου, (ε) η ανορεξία, (ς) τα διάχυτα μυϊκά άλγη, (ζ) το αίσθημα της αιμωδίας κατά τα άκρα, (η) η έλλεψις επιθυμίας προς εργασίαν, (θ) ο φόβος ενδεχομένης σοβαράς νόσου και (ι) το αίσθημα της νοητικής κοπώσεως. Η παρακολούθησις των ασθενών μετά από έν έτος και κατά την πρώτην πενταετίαν από της ενάρξεως των αιτιάσεων των απεκάλυψαν, ότι το αίσθημα της συνεχούς κοπώσεως εις 46 εξ αυτών ήτοι εις 35,9% υφέθη και σταδιακώς έπαυσεν να υφίσταται. Τρείς εκ των ασθενών, γυναίκες, ήτοι 2,34%, ενεφάνισαν νευρολογικά φαινόμενα, τα οποία συνέκλινον προς την διάσπαρτον απομυελίνωσιν, η οποία επεσφραγίσθη διαγνωστικώς διά της μαγνητικής τομογραφίας και του νευροανοσοβιολογικού ελέγχου. Πέντε εκ των ασθενών, ήτοι 4%, ενεφάνισαν νεοπλασίας. Τρείς εκ των ασθενών, ήτοι 2,34%, είς ανήρ και δύο γυναίκες παρουσίασαν εντός της πρώτης τριετίας από της εμφανίσεως του αισθήματος της κοπώσεως μνημονικάς διαταραχάς και διαταραχάς της συμπεριφοράς, αι οποίοι κατόπιν του γενομένου ελέγχου απεδόθησαν εις την νόσον του Αlzheimer. Εις εκ των ασθενών, μία γυνή, ήτοι 0,79%, δύο έτη από της εμφανίσεως των πρώτων φαινομένων της κοπώσεως και της αδυναμίας, ανέπτυξεν σαφή μυασθενικά φαινόμενα. Οκτώ εκ των ασθενών, ήτοι 6,25%, παραλλήλως προς το αίσθημα της συνεχούς κοπώσεως, ήρχισαν να αιτιώνται διά αίσθημα δυσανεξίας προς το αντικείμενον της εργασίας των, διαταραχάς του ύπνου και κεφαλαλγίαν, ανορεξίαν, αίσθημα ανασφαλείας, ιδέας καταθλιπτικού περιεχομένου και δύο εξ αυτών αισθήματα αυτομομφής, έν έτος από της εμφανίσεως των αρχικών φαινομένων.
Εκ των ανωτέρω καταφαίνεται ότι το σύνδρομον της χρονίας κοπώσεως αποτελεί κλινικήν οντότητα, η οποία αντικατοπτρίζει αιτιάσεις των πασχόντων, μη συνοδευομένας, εντός συγκεκριμένων χρονικών πλαισίων, υπό αντικειμενικών ευρημάτων. Εν τούτοις η κριτική παράμετρος του εξαμήνου διαστήματος έχει σχετικήν και πεπερασμένην αξίαν δεδομένου ότι εις ευρύτερον των έξ μηνών διάστημα είναι δυνατόν να αναπτυχθούν νοσολογικαί οντότητες, αι οποίοι εγκρύπτοντο εντός των γενικών αισθημάτων της κοπώσεως και της καταβολής.

Εισαγωγή

Δεν είναι ασύνηθες το γεγονός πολλοί ασθενείς εις όλας τας εποχάς, να αιτιώνται δι' έν διηνεκές αίσθημα κοπώσεως, το οποίον, όπως συνήθως ισχυρίζονται, συμβάλλει εις την εργασίαν των, εις την μείωσιν των κοινωνικών δραστηριοτήτων των και, ως είναι επόμενού, εις την πρόκλησιν ηυξημένου αισθήματος ανησυχίας και ανασφαλείας διά την υγείαν των, χωρίς να ευρίσκεται εν τούτοις, κατόπιν διεξοδικού κλινικού και εργαστηριακού ελέγχου, συγκεκριμένον οργανικόν αίτιον.

Εκ παραλλήλου, ως διισχυρίζονται οι πλείστοι εκ των ασθενών, παρ' όλην την προσπάθειαν, την οποίαν καταβάλλουν διά τον περιορισμόν των ενδεχομένων ευλόγων αιτίων του αισθήματος της κοπώσεως, ως είναι η σωματική ή η ψυχική καταπόνησις και παρ' όλην την αύξησιν των ωρών αναπαύσεως και την βελτίωσιν των διαιτητικών συνθηκών των, το αίσθημα της κοπώσεως συνεχίζεται, κορυφούμενον οσάκις ούτοι καταβάλλουν μείζονος προσπαθείας διά την αντιμετώπισιν ηυξημένων εξωγενών απαιτήσεων.

Παλαιότερον ανάλογα φαινόμενα ηυξημένου αισθήματος κοπώσεως, χωρίς την εμφανή ύπαρξιν συγκεκριμένου αιτίου ή την ανεύρεσιν συγκεκριμένης νοσηράς καταστάσεως, η οποία θα ηδύνατο να αιτιολογήση αυτά, ενετάσσοντο εντός του ευρέος χώρου της νευρασθενείας και εδίδετο μεγαλυτέρα έμφασις εις την ψυχικήν σφαίραν, παρά εις ενδεχομένην ύπαρξιν αδιαγνώστου εισέτι σωματικού υποβάθρου. Εις την Βόρειον Ευρώπην, η κατάστασις αύτη της χρονίας κοπώσεως ήτο γνωστή ως Ισλανδική Νόσος, δεδομένου ότι παρετηρείτο, ουχί εις ευκαταφρόνητον έκτασιν, εν μέσω των κατοίκων της Ισλανδίας και κυρίως εν μέσω των ξένων, οι οποίοι διέμεναν εις αυτήν ή ενίοτε εχαρακτηρίζετο αύτη ως νευρομυασθένεια, επιδημική νευρομυασθένεια, ινομυαλγία και μυαλγική εγκεφαλομυελίτις, όρος ο οποίος ουδόλως ανταποκρίνεται εις το παθογενετικόν και το νευροπαθολογικόν υπόβαθρον της νόσου.

Η δυσερμήνευτος αύτη αίσθησις της χρονίας κοπώσεως, εύλογον είναι να αποδίδεται ακόμη και σήμερον εις ψυχικούς συντελεστάς (Pawlikowska και συνεργ. 1994), όπως εγένετο αρχικώς ή να συνδέεται με ανοσοβιολογικάς διαταραχάς ή ακόμη και με την παρουσίαν ιών, οι οποίοι θα ηδύναντο κατά κύριον λόγον να προκαλέσουν μυαλγίας και να επιφέρουν το αίσθημα της μυϊκής ή της σωματικής κοπώσεως (Jones και συνεργ. 1985). Εις τας Ηνωμένας Πολιτείας της Αμερικής, τα Κέντρα Προλήψεως και Ελέγχου των Ασθενών (CDC), εις την προσπάθειαν να εντάξουν την κατάστασιν τούτη του χρονίου αισθήματος κοπώσεως εις κάποιον νοσολογικόν πλαίσιον και να την χαρακτηρίσουν δι' ενός συγκεκριμένου όρου εισήγαγαν τον όρον "Σύνδραμον της Χρονίας Κοπώσεως (chronic fatigue syndrome ή CFS)" (Holmes 1988). Εις τα πλαίσια του εν λόγω συνδρόμου ενετάχθησαν οι ασθενείς, οι οποίοι αιτιώντο διά συνεχές αίσθημα κοπώσεως τουλάχιστον επί εξάμηνον, οι οποίοι (α) δεν έπασχαν από συγκεκριμένην νόσον, δυναμένην να προκαλέση το αίσθημα της κοπώσεως (β) δεν υφίσταντο έντονον σωματικήν άσκησιν ή φυσικήν καταπόνησιν (γ) δεν είχεν προηγηθή νεοπλασματική νόσος ή λοίμωξις εκ των ιών της ηπατίτιδας Β ή C, (δ) δεν έπασχαν ούτοι εκ μελαγχολίας, διπολικής ψυχώσεως, σχιζοφρενείας, ανοίας, ψυχογενούς ανορεξίας ή ψυχογενούς βουλημίας και (ε) δεν ήσαν ούτοι από διετίας εξηρτημένοι εκ της αιθυλικής αλκοόλης ή εξ ετέρων εξαρτησιογόνων ουσιών (Fukuda και ουνεργ. 1994).

Το αίσθημα της κοπώσεως, το οποίον διατείνονται ότι αισθάνονται οι πάσχοντες, είναι συνήθως έντονον. Περιγράφεται υπ' αυτών ως συνεχές, συνοδευόμενον ενίοτε υπό διαχύτων μυαλγιών και αισθήματος μυϊκής καταβολής, υπό ανορεξίας, υπνηλίας ή αντιθέτως υπό αϋπνίας ή χρονικής αναστροφής αυτού, ηπίας κεφαλαλγίας, συχνών εφιδρώσεων, ταχυκαρδίας, νοητικής κοπώσεως και αδυναμίας συγκεντρώσεως, ευσυγκινησίας και πολλών ετέρων ακαθορίστων σωματικών ή ψυχικών φαινομένων, τα οποία άλλοτε μεν υπαινίσσονται κεκαλυμμένην κατάθλιψιν, άλλοτε δε σύνδρομον δυσαυτονομίας. Ωρισμένοι εκ των ασθενών αιτιώνται διά συχνάς λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, διά διάτασιν των κοιλιακών τοιχωμάτων, διά συχνά εξανθήματα του δέρματος, διά έντονον αίσθημα δίψης και διά υπεραισθησίαν κατά τον κορμόν και τα άκρα.

Σταθερά αιτίασις όλων των πασχόντων είναι η διατήρησις των ανωτέρω φαινομένων και μετά από παρατεταμένην σωματικήν ανάπαυσιν ή βελτίωσιν των διαιτητικών συνθηκών των. Το συνεχές αίσθημα της κοπώσεως άρχεται κατά κανόνα από της αφυπνήσεως των πασχόντων και συνεχίζεται το αυτό ή ενίοτε ηυξημένον καθ όλην την διάρκειαν της ημέρας.

Είναι άξιον προσοχής ότι το αίσθημα της διαρκούς κοπώσεως παρατηρείται εις άτομα αμφοτέρων των φύλων, πάσης ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων και των παιδίων της σχολικής ηλικίας (Arzomand 1998)., εις άτομα όλων των κοινωνικοοικονομικών ομάδων, χωρίς η συχνότης αυτού να προέχη επί ατόμων συγκεκριμένης εθνικής ή γεωγραφικής προελεύσεως. Εν τούτοις υπό μεγαλυτέρον συχνότητα παρατηρείται εις την δυτικήν Ευρώπην και τας Ηνωμένας Πολιτείας. Τελευταίοι δε επιδημιολογικοί μελέται συνηγορούν υπέρ της απόψεως, ότι εις τα μεγάλα μητροπολιτικά κέντρα άτομα ανήκοντα εις εθνικάς μειονότητας προσβάλλονται εις μεγαλυτέραν συχνότητα, εν σχέσει προς τους γηγενείς (Steele et al 1998). Εις τας ΗΠΑ η συχνότης του εν λόγω συνδρόμου εκτιμάται ανερχομένη εις 1 προς 1000 ενήλικας, της εκτιμήσεως γενομένης κυρίως εν μέσω των κατοίκων των Δυτικών Πολιτειών (Buchwald και συνεργ. 1995).

Ως είναι ευνόητον η διάγνωσις του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως δεν είναι ευχερής, δεδομένου ότι το αίσθημα της κοπώσεως περιγράφεται υπό των πασχόντων υπό άλλοτε άλλην έκτασιν και βαρύτητα, χωρίς να υφίστανται αντικειμενικά κριτήρια εκτιμήσεως αυτού, ενώ εκ παραλλήλου τούτο δύναται να αποτελέση επί μακρόν πρόδρομον φαινόμενον πολλών νευρολογικών και ψυχιατρικών οντοτήτων, η εξέλιξις των οποίων αίρει την αυτοτέλειαν αυτού. Επιπροσθέτως το όριον των έξ μηνών, το οποίον ετέθη διά να χαρακτηρισθή το αίσθημα της χρονίας κοπώσεως ως ουσιώδες στοιχείον αυτοτελούς συνδρόμου δεν είναι επαρκές, καθ' όσον νευρολογικαί παθήσεις, ως είναι η μυασθένεια, η πολλαπλή σκλήρυνσις και η νόσος του Alzheimer είναι δυνατόν να εκδηλωθούν και μετά πάροδον πλέον του έτους από της εγκαταστάσεως του αισθήματος της χρονίας κοπώσεως.

Το Εθνικόν Ινστιτούτον Υγείας των ΗΠΑ έχει προτείνει την θέσπισιν σειράς διαγνωστικών προσεγγίσεων, εργαστηριακού κυρίως χαρακτήρος διά τον αποκλεισμόν νοσημάτων, τα οποία θα ηδύναντο να εγκρύπτωνται εντός του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως. Αιματολογικαί εξετάσεις και βιοχημική και μικροβιολογική ανάλυσις των ούρων, εκτίμησις των ηλεκτρολυτών του πλάσματος, εκτίμησις της θυροξίνης, της θυρεοτρόπου ορμόνης, της κορτιζόλης, των ρευματικών παραγόντων, των λευκωμάτων του πλάσματος αποτελούν την απαραίτητον εργαστηριακήν εισαγωγήν διά την διερεύνησιν του προβλήματος. Ακολουθούν εξετάσεις διά την ανίχνευσιν αντισωμάτων προς ιούς και την ανεύρεσιν διαταραχών εις το ανοσοβιολογικόν σύστημα των πασχόντων. Τα συνηθέστερα ευρήματα εκ του ανωτέρω ελέγχου, τα οποία δύνανται να συνδεθούν προς το σύνδραμον της χρονίας κοπώσεως συνίστανται κυρίως εις την παρουσίαν των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων του τύπου CD8+ (Landay και συνεργ. 1991) και εις τα ηυξημένα επίπεδα της ανοσοσφαιρίνης G (Bates 1995).

Η πρακτική δυσχέρεια εις την διερεύνησιν του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, συνίσταται εις το γεγονός, ότι η όλη προσέγγισις αυτού επιτελείται επί τη βάσει των υποκειμενικών αιτιάσεων των πασχόντων, χωρίς να υφίσταται σαφές οδηγόν σημείον εκ της αντικειμενικής κλινικής εξετάσεως, το οποίον θα επέτρεπεν την διενέργειαν εξειδικευμένων και ενδεχομένως επιπόνων παρακλινικών εξετάσεων. Ούτως εντός του χώρου της ιατρικής ηθικής, μόνη η αιτίασις του αισθήματος της χρονίας κοπώσεως δεν θα ηδύνατο να αιτιολογήση μακράν παρακλινικήν διερεύνησιν, ιδίως εάν αύτη περιλαμβάνει εξετάσεις παρεμβατικού χαρακτήρος.

Ημέτεραι παρατηρήσεις

Εντός μίας δεκαετίας 1980-1990 εμελετήσαμεν 128 περιπτώσεις ασθενών, οι οποίοι εχαρακτηρίσθησαν ως πάσχοντες εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, επί τη βάσει των υποκειμενικών αιτιάσεων της κοπώσεως και της καταβολής, την οποίαν ησθάνοντο και της εκ παραλλήλου πλήρους ελλείψεως αντικειμενικών κλινικών ή εργαστηριακών στοιχείων, τα οποία θα ηδύναντο να στοιχειοθετήσουν ετέραν συγκεκριμένην νοσολογικήν οντότητα.

Εκ των ασθενών οι 48 ήσαν άνδρες και αι 80 γυναίκες. Η μέση ηλικία των ανδρών ανήρχετο εις 37 έτη (24 και 56 ετών ήσαν οι των ακραίων ηλικιών) και των γυναικών εις 34 έτη (22 και 51 ετών ήσαν αι των ακραίων ηλικιών).

Αι σημαντικότεραι αιτιάσεις των πασχόντων κατά το πρώτον έτος της παρακολουθήσεως των ήσαν (α) το συνεχές αίσθημα της κοπώσεως, (β) το αίσθημα της καταβολής των δυνάμεων, ιδίως επί επιτελέσεως σωματικού έργου, (γ) το αίσθημα της κεφαλαλγίας, (δ) αι διαταραχαί του ύπνου, (ε) η ανορεξία, (ς) τα διάχυτα μυϊκά άλγη, (ζ) το αίσθημα της αιμωδίας κατά τα άκρα, (η) η έλλειψις επιθυμίας προς εργασίαν, (θ) ο φόβος ενδεχομένης σοβαράς νόσου και (ι) το αίσθημα της νοητικής κοπώσεως. (Πίνακας 1).

Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν εις παρακλινικόν έλεγχον, ο οποίος περιελάμβανεν βιοχημικόν και μικροσκοπικόν έλεγχον των ούρων, αιματολογικόν έλεγχον, ο οποίος συνίστατο εις τον έλεγχον του αιματοκρίτου και της αιμοσφαιρίνης, τον αριθμόν και τον τύπον των λευκών αιμοσφαιρίων, την ταχύτητα καθιζήσεως των ερυθρών αιμοσφαιρίων, την γλυκόζην και την ουρίαν του αίματος, τους ηλεκτρολύτας του αίματος (Κ,Νa, Ca,Cl,P), τα λευκώματα του ορού, συμπεριλαμβανομένης της σχέσεως των λευκωματινών προς τας σφαιρίνας, τας SGOT, SGPT, την αλκαλικήν και την όξινον φωσφατάσην, την κρεατίνην του ορού, την αλδολάσην, την αφυδρογονάσην του γαλακτικού οξέος, την φωσφοκρεατινικήν κινάσην (CPK), τους νεοπλασματικούς δείκτας του ορού, τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών του αίματος, τα επίπεδα της θυροξίνης και της θυρεοτρόπου ορμόνης, την προλακτίνην του αίματος και επί 38 εξ αυτών ηλέγχθη η κορτιζόλη του ορού. Εκ παραλλήλου όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν εις ορολογικόν έλεγχον διά HIV. Εκ του ακτινολογικού ελέγχου, όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν εις ακτινογραφίαν του θώρακος και ηλεκτρονικήν αξονικήν τομογραφίαν του εγκεφάλου. Εις ηλεκτροεγκεφαλογραφικόν έλεγχον υπεβλήθησαν οι 121 εκ των 128 ασθενών.

Τα αποτελέσματα εκ του ανωτέρω ελέγχου όλων των ασθενών ήσαν αρνητικά δι' οιανδήποτε συγκεκριμένην νοσολογικήν οντότητα.

Η παρακολούθησις των ασθενών μετά από έν έτος και κατά την πρώτην πενταετίαν από της ενάρξεως των αιτιάσεων των απεκάλυψαν, ότι το αίσθημα της συνεχούς κοπώσεως εις 46 εξ αυτών ήτοι εις 35,9% υφέθη και σταδιακώς έπαυσεν να υφίσταται.

Τρείς εκ των ασθενών, γυναίκες, ήτοι,2,34%, ενεφάνισαν νευρολογικά φαινόμενα, τα οποία συνέκλινον προς την διάσπαρτον απομυελίνωσιν, η οποία επεσφραγίσθη διαγνωστικώς διά της μαγνητικής τομογραφίας, του ελέγχου των κυττοκινών εις το αίμα, και του ελέγχου των ανοσοσφαιρινών και της βασικής πρωτέϊνης της μυελίνης εις το εγκεφαλονωτιαίον υγρόν.

Πέντε εκ των ασθενών, ήτοι 4%, ενεφάνισαν νεοπλασίας Εξ αυτών τρείς γυναίκες ενεφάνισαν καρκίνον του μαστού και κατέληξαν τέσσαρα έτη από της ενάρξεως του αισθήματος της κοπώσεως και της καταβολής και δύο άνδρες ενεφάνισαν ο είς μεν καρκίνον του ήπατος, ο έτερος δε καρκίνον του πνεύμονος, δεκαοκτώ και είκοσι τέσσαρας μήνας αντιστοίχως από της εμφανίσεως των πρώτων φαινομένων της κοπώσεως, της καταβολής των δυναμεών και των διαταραχών του ύπνου, τας οποίας αμφότεροι ενεφάνιζον.

Τρείς εκ των ασθενών, ήτοι 2,34%, είς ανήρ και δύο γυναίκες παρουσίασαν εντός της πρώτης τριετίας από της εμφανίσεως του αισθήματος της κοπώσεως μνημονικάς διαταραχάς και εν συνέχεία εγκατέστησαν διαταραχάς της κριτικής ικανότητος και της συμπεριφοράς, αι οποίοι κατόπιν του γενομένου νευροψυχολογικού ελέγχου (mini mental test, ADAS, SKT., DRS) απεδόθησαν εις την νόσον του Alzheimer.

Είς εκ των ασθενών, μία γυνή, ήτοι 0,79%, δύο έτη από της εμφανίσεως των πρώτων φαινομένων της κοπώσεως και της αδυναμίας καταβολής εντόνου μυϊκής προσπαθείας, ανέπτυξεν σαφή μυασθενικά φαινόμενα και ετέθη εις αγωγήν διά αντιχολινεστερασικών παραγόντων, η οποία προσέφερεν ικανοποιητικά αποτελέοματα.

Οκτώ εκ των ασθενών, ήτοι 6,25%, δύο άνδρες και έξ γυναίκες, παραλλήλως προς το αίσθημα της συνεχούς κοπώσεως, ήρχισαν να αιτιώνται διά αίσθημα ,δυσανεξίας προς το αντικείμενον της εργασίας των, έν έτος από της εμφανίσεως των αρχικών φαινομένων. Εκ παραλλήλου προσετέθησαν διαταραχαί του ύπνου και πρωϊνή κεφαλαλγία, ανορεξία, αίσθημα ανασφαλείας, ιδέαι καταθλιπτικού περιεχομένου και εις δύο εξ αυτών αισθήματα αυτομομφής. Τεθέντες εις αγωγήν διά αντικαταθλιπτικών παραγόντων, εκτιμηθέντες διά της κλίμακος Hamilton, εβελτιώθησαν σημαντικώς τόσον ως προς το αίσθημα της κοπώσεως, όσον και ως προς τα ενδεικτικά της καταθλίψεως φαινόμενα (Πίναξ 2).

Οι λοιποί ασθενείς ήτοι το 48,5% εξηκολούθησαν να παρουσιάζουν το αίσθημα της χρονίας κοπώσεως εις άλλοτε άλλην έκτασιν και μετά το πέρας της πενταετίας, χωρίς εν τούτοις να αναπτύξουν ετέραν νοσολογικήν οντότητα (Πίναξ 3).

Συζήτησις

Το σύνδρομον της χρονίας κοπώσεως αποτελεί κλινικήν οντότητα, η οποία αντικατοπτρίζει αιτιάσεις των πασχόντων, μη συνοδευομένας, εντός συγκεκριμένων χρονικών πλαισίων, υπό αντικειμενικών ευρημάτων. Εν τούτοις η παράμετρος του χρόνου έχει σχετικήν και πεπερασμένην διάστασιν και εις ευρύτερον των έξ μηνών διάστημα είναι δυνατόν να αναπτυχθούν νοσολογικαί οντότητες, αι οποίαι εγκρύπτονται εντός των γενικών αισθημάτων της κοπώσεως και της καταβολής, αμφότερα των οποίων προηγούνται των ετέρων ειδικοτέρων συμπτωμάτων και κλινικών φαινομένων.

Είναι αξία προσοχής η παρατήρησις, ότι επί των ημετέρων ασθενών οι αναπτύξαντες έτερα νοσήματα εντός της πρώτης πενταετίας, ανέπτυξαν κυρίως νευρολογικά νοσήματα και κατάθλιψιν και κατά δεύτερον λόγον νεοπλασίας (Πίναξ 2), γεγονός το οποίον υπαινίσσεται ότι το παρατεταμένον αίσθημα κοπώσεως προηγείται πολλάκις επί μακρόν ετέρων νευρολογικών φαινομένων και ότι αποτελεί ουσιώδες κλινικόν στοιχείον ωρισμένων εκ των νευρολογικών διαταραχών, ως είναι η πολλαπλή σκλήρυνσις (Μπαλογιάννης 1983), η νόσος του Alzheimer και η μυασθένεια.

Ήδη επί του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, του μη εξελιχθέντος προς έτερα νοσήματα παρετηρήθησαν υπό τινων αλλοιώσεις εις την φωτονιακήν τομογραφίαν (SPECT), αι οποίαι δεν παρατηρούνται επί του γένικού πληθυσμόύ ούτε επί των πασχόντων εκ μείζονος μονοπολικής καταθλίψεως (Schwartz και συνεργ. 1994). Επιπροσθέτως η μαγνητική τομογραφία παρουσιάζει ενίοτε περιοχάς υψηλού σήματος εντός της λευκής ουσίας, τόσον υποφλοιωδώς όσον και εντός βαθυτέρων δομών, αι οποίαι, χωρίς να ταυτίζονται προς τας παρατηρουμένας επί της πολλαπλής σκληρύνσεως, αποτελούν εν τούτοις στοιχεία συμμετοχής του νευρικού συστήματος εις την όλην παθογένειαν του εν λόγω συνδρόμου (Natelson αι συνεργ. 1993).

Εκ παραλλήλου η υψηλή, συχνότη,ς δυσαυτονομικών φαινομένων εις τους πάσχοντας εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως συνηγορεί υπέρ της συμμετοχής του αυτονόμου νευρικού συστήματος εις την φαινομενολογικήν έκφρασιν αυτού. Η υπότασις, έν εκ των δυσαυτονομικών φαινομένων, ενοχοποιήθη ήδη διά την πρόκλησιν του αισθήματος της χρονίας κοπώσεως (Rowe και συνεργ. 1995). Εις επιδημιολογικάς μελέτας διεπιστώθη ιδίως επί γυναικών, ότι η, υπότασις, η αστάθεια του τόνου του αυτονόμου νευρικού συστήματος και ιδίως η ορθοστατική υπότασις παρατηρούνται εις υψηλήν συχνότητα εις τους πάσχοντας εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως (Rowe and Calkins 1998). Εις αντικειμενικήν εκτίμησιν του αυτονόμου νευρικού συστήματος διά της εξετάσεως της αιθουσαίας λειτουργίας και των αντανακλαστικών κλίσεως του σώματος επί διττώς κλινομένης εξεταστικής κλίνης, διεπιστώθησαν παραλλήλως προς την βραδύτητα των αντανακλαστικών απαντήσεων, πολλά φαινόμενα διαταραχής του αγγειοκινητικού τόνου και του καρδιακού ρυθμού, καταδυκνύοντα τον ουσιώδη ρόλον, τον οποίον διαδραματίζει το αυτόνομον νευρικόν σύστημα εις το παθογενετικόν φάσμα του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως (Freeman και συνεργ. 1997).

Ίσως ο υποθαλαμικός συντελεστής αποτελεί αίτιον του αισθήματος της χρονίας κοπώσεως, η οποία δύναται να παραμείνη ως έχει ή αντιθέτως δύναται να εξελιχθή εις ευρυτέρον νοσολογικήν οντότητα. Εις τους πάσχοντας εκ πολλαπλής σκληρύνσεως η συνεχής κόπωσις, διά την οποίαν αιτιώνται πολλοί εξ αυτών, ενδεχομένως οφείλεται εις υποθαλαμικήν δυσλειτουργίαν, η οποία επηρεάζει και τον μεταβολισμόν της γλυκόζης (Baloyannis et al 1978) ή εις υποφλοιώδεις απομυελινωτικάς εστίας εις την παρεγκεφαλίδα. Εις πάσχοντας εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως εκ του υποθαλαμικού ελέγχου ευρέθη, ότι υπάρχει ελάττωσις των επιπέδων της ορμόνης της απελευθερούσης την κορτικοτροφίνην (Demitrack et al. 1991).

Το αίσθημα της σωματικής αλλά και της νοητικής κοπώσεως ενδεχομένως να συνδέεται μετά διαταραχών των επιπέδων των νευροδιαβιβαστών εις το κεντρικόν νευρικόν σύστημα, δεδομένου ότι πολλοί εκ των νευροδιαβιβαστών συνδέονται τόσον με το αίσθημα της ψυχικής ευεξίας όσον και με το αίσθημα της σωματικής αντοχής. Εις διεξοδικήν μελέτην πασχόντων εκ συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως κατεδείχθη, ότι ενίοτε υφίσταται διαταραχή εις το σεροτονεργικόν σύστημα (Demitrack et al. 1992), το οποίον διαδραματίζει σημαντικόν ρόλον εις τας διεργασίας του συναισθήματος και κατ' επέκτασιν εις το αίσθημα την ψυχικής ευεξίας, ενίοτε δε εις το σύστημα της νορεπινεφρίνης, το οποίον συνδέεται κατά τρόπον άμεσον μετά των διεργασιών του αυτονόμου νευρικού συστήματος. Η ελάττωσις της μονοαμινικής δραστηριότητας εις το κεντρικόν νευρικόν σύστημα είναι δυνατόν να ερμηνεύση αφ' ενός μεν τα ήπια καταθλιπτικά φαινόμενα, τα οποία εμφανίζουν πολλοί εκ των πασχόντων εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, αφ' ετέρου δε και το αίσθημα της κοπώσεως, διά το οποίον πολλάκις αιτιώνται οι πάσχοντες εκ διεγνωσμένης καταθλίψεως. Η νοητική κόπωσις είναι δυνατόν να συνδέεται τόσον μετά της ελαττώσεως της μονοαμινεργικής δραστητιότητος εις τας δομάς του κεντρικού νευρικού συστήματος των πασχόντων εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, όσον και μετά της ελαττώσεως της δραστηριότητας της ακετυλοχολίνης, η οποία συνδέεται κατά τρόπον άμεσον προς την λειτουργίαν της μνήμης και της προσοχής και μετά της εν γένει συνειρμικής δραστηριότητας (McDonald et al. 1993).

Είναι εντυπωσιακόν το φαινόμενον της νοητικής κοπώσεως, το οποίον παρατηρείται πολλάκις προ της εγκαταστάσεως των μνημονικών διαταραχών εις την νόσον του Alzheimer, εις την οποίαν, ως γνωστόν, είναι σαφής η έκπτωσις του χολινεργικού συστήματος (Baloyannis 1993), συνεπεία της νευρωνικής εκφυλίσεως εις τον βασικόν πυρήνα του Meynert, o οποίος αποτελεί και τον κύριον ακετυλοχολινεργικόν σχηματισμόν του κεντρικού νευρικού συστήματος του ανθρώπου (Baloyannis et al. 1994). Ωρισμένοι ερευνηταί παρετήρησαν ότι τα επίπεδα της γλουταμίνης εις το πλάσμα είναι χαμηλότερα εις τους πάσχοντας εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως εν σχέσει προς τα υγιά άτομα. Ως γνωστόν το γλουταμινικόν οξύ αποτελεί ένα εκ των κυρίων νευροδιαβιβαστών του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, η σημασία του οποίου είναι μεγίστη διά την μνήμην και την κριτικήν ικανότητα του ατόμου (Μπαλογιάννης 1996). Εν τούτοις πρόσφατοι μάλλον μελέται δεν διαπιστώνουν βελτίωσιν των κλινικών φαινομένων των πασχόντων επί από του στόματος χορηγήσεως L-γλουταμίνης (Rowbottom et al 1998).

Ωρισμένοι εκ των ασθενών αιτιώνται διά δυσπνοϊκά φαινόμενα. Εν τούτοις μετρήσεις της πιέσεως του διοξειδίου του άνθρακος εις το αίμα των πασχόντων δεν διέφερον των αντιστοίχων τιμών επί υγιών μαρτύρων (Lavietes et al. 1998). Παρατεταμένα και κατ' επανάληψιν φαινόμενα αναπνευστικής δυσχερείας επί ατόμων, τα οποία αντικειμενικώς δεν εμφανίζουν πνευμονολογικά φαινόμενα θα πρέπη να απομακρύνουν την σκέψιν από το σύνδρομον της χρονίας κοπώσεως και να στρέψουν αυτήν προς την πλειάδα των νευρομυϊκών παθήσεων, αι οποίαι προκαλούν αναπνευστικήν δυσπραγίαν (Polkey et al 1999). Εκ παραλλήλου παχύσαρκα άτομα δύναται να αιτιώνται διά αναπνευστικήν δυσπραγίαν και να παρουσιάζουν απνοϊκάς κρίσεις κατά την διάρκειαν του ύπνου. Δεν είναι σπάνιον τα ίδια άτομα να αιτιώνται διά αίσθημα χρονίας κοπώσεως, το οποίον πρέπει να αποδοθή εις την παχυσαρκίαν και να αντιμετωπισθή διά της ανατάξεως αυτής, ιδίως όταν ο δείκτης της σωματικής μάζης είναι ίσος ή υπερβαίνει την τιμήν 45 (Bray 1992).

Πολλάκις εις την αιτιοπαθογένειαν του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως πιθανολογούνται χρόνιαι φλεγμονώδεις διεργασίαι, αι οποίαι ευαισθητοποιούν το ανοσοβιολογικόν σύστημα των πασχόντων (Konstantinov et al. 1996). Εν τούτοις δεν υφίστανται σαφή στοιχεία συνηγορούντα υπέρ της φλεγμονώδους αιτιολογίας, υπό την έννοιαν ότι ανευρίσκονται τεκμήρια υποξείας ή χρονίας φλεγμονής ή σαφούς τροποποιήσεως των ανοσοβιολογικών δεικτών. Παρ' όλην δε την δοθείσαν έμφασιν εις τον ρόλον τον οποίον δύναται να διαδραματίση εις το σύνδρομον της χρονίας κοπώσεως η παρουσία του ιού των Epstein-Barr (Jones et al. 1985) ή των εντεροϊών (Clemens et al 1995), εν τούτοις ουδέν αποδεικτικόν στοιχείον δύναται να κατοχυρώση την αληθή σχέσιν των ανωτέρω ιών προς την αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως. Επί της ημετέρας σειράς των πασχόντων εκ συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως δεν ηδυνήθημεν να ανεύρωμεν εις το ιστορικόν των ασθενών ή εις τα παρακλινικά δεδομένα αυτών στοιχεία χρονίας φλεγμονής ή προηγηθείσης ιώσεως, εις τας οποίας θα ηδύνατο να αποδοθή το όλον σύνδρομον. Πρόσφατοι μελέται αναφερόμενοι επί του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, τείνουν να παραλληλίσουν αυτό προς αντίστοιχον σύνδρομον παρατηρούμενον επί των ζώων, το οποίον αποδίδεται εις τον ιόν της νόσου Borna, δεδομένου ότι εις ωρισμένους εκ των ασθενών ανευρέθησαν στοιχεία συνηγορούντα υπέρ εισόδου του εν λόγω ιού εις την οικονομίαν του οργανισμού των (Dobbins et al 1996, Nakaya et al. 1996).

Εκ των ανωτέρω συνάγεται, ότι υπό του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως τίθεται σειρά προβλημάτων, αναφερομένη (α) εις την διαγνωστικήν προσέγγισιν αυτού, (β) την αιτιοπαθογένειαν, (γ) τους ενδεχομένους εξωγενείς παράγοντας κινδύνου και (δ) την θεραπευτικήν αντιμετώπισιν αυτού. Ούτως η μεν διάγνωσις του συνδρόμου ουδέποτε δύναται να είναι βεβαία και ασφαλής, δεδομένου ότι ικανός αριθμός των πασχόντων δύναται να αναπτύξη ετέρας νοσολογικάς οντότητας εντός της πρώτης πενταετίας, διά τας οποίας το αίσθημα της κοπώσεως είναι δυνατόν να αποτελή έν παρατεταμένον πρώϊμον σύμπτωμα, η δε αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως παραμένει ακόμη ασαφής ενοχοποιούσα πολλούς ενδεχομένους παράγοντας, ως τας νευροδιαβιβαστικάς διαταραχάς εις τας δομάς του κεντρικού νευρικού συστήματος, τας ανοσοβιολογικάς μεταβολάς, τας χρονίας λοιμώξεις ακόμη δε και τας διαταραχάς της ψυχικής ομοιοστάσεως των πασχόντων, χωρίς να υφίστανται στοιχεία ικανά να θεμελιώσουν την βαρύτητα ενός εκ των ανωτέρω παραγόντων. Εκ των παραγόντων κινδύνου, το φύλον φαίνεται ότι διαδραματίζει πρωτεύοντα ρόλον, δεδομένου ότι εις τας πλείστας επιδημιολογικάς μελέτας όπως και επί της παρούσης μελέτης, αι γυναίκες νοσούν καταφανώς περισσότερον των ανδρών. Εκ παραλλήλου η ψυχικη καταπόνησις, αι ιώσεις και η έντονος μυϊκή άσκησις φαίνεται ότι οριοθετούν την έναρξιν του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως (McDonald et al. 1996).

Το θεραπευτικόν σκέλος παραμένει εκ παραλλήλου ιδιαιτέρως αδύναμον, δεδομένου ότι ουδεμία συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή δύναται να προταθή διά τους πάσχοντας εκ του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, καθ' όσον εκ της υφισταμένης έως σήμερον εμπειρίας, άλλοι μεν εκ των πασχόντων δύνανται να ευεργετηθούν διά της χορηγήσεως αντικαταθλιπτικών παραγόντων (Goodnick and Sandoval 1993) και ψυχοθεραπείας (Dale et al 1997), άλλοι δε διά της καθημερινής μετρίας αλλά συστηματικής σωματικής ασκήσεως, ενώ έτεροι εμφανίζοντες μυαλγίας ή κεφαλαλγίαν είναι δυνατόν να ευεργετηθούν διά της χορηγήσεως μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Ωρισμένοι εκ των αποδεχομένων την άποψιν της ιώσεως, ως αιτιοπαθογενετικού παράγοντας διά το εν λόγω σύνδρομον, προτείνουν την χορήγησιν της αμανταδίνης, την οποίαν συνιστούν και επί διπολικών συναισθηματικών διαταραχών, έχοντας την αίσθησιν ότι ο ιός της νόσου Borna αποτελεί το αιτιολογικόν υπόβαθρον αμφοτέρων των καταστάσεων (Bode et al. 1997).

Εν κατακλείδι η εξατομίκευσις των θεραπευτικών προσπαθειών και η συνεχής επαγρύπνησις διά την πορείαν των ασθενών αποτελούν τα ενδεδειγμένα μέτρα διά την αντιμετώπισιν του συνδρόμου της χρονίας κοπώσεως, του οποίου το αμιγές υπόβαθρον παραμένει ακόμη ανεξιχνίαστον, δυνάμενον να αποτελή συνάρτησιν πολλών επί μέρους παραγόντων, ψυχικών και σωματικών. Εν τούτοις το δράμα των πασχόντων, των αιτιωμένων το συνεχές αίσθημα της κοπώσεως και τας συχνάς μυαλγίας και κεφαλαλγίας κατέστη αντιληπτόν από την δυτικήν κοινωνίαν, αδιακρίτως του αιτιολογικού υποβάθρου αυτού, και συμφώνως προς την διακήρυξιν της Κοπεγχάγης¹, οι πάσχοντες τυγχάνουν των προνομίων της πρωϊμου συνταξιοδοτήσεως και των ειδικών επιδομάτων αναπηρίας.
___________________________
1. Η διακήρυξις της Κοπεγχάγης εδημοσιεύθη εις το περιοδικόν J. Muskuloskel Pain 1994;1:3-4.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

- Arzomand ML: Chronic fatigue sundrome among school children and their special educational nedds. J. Chronic Fatigue Syndrome 1998; 4:59-69.
- Baloyannis SJ, Diacoyannis A, Karamouzis, Tsakatellis A: Abnormal insulin secretion in Multiple Scierosis. Neurologia et Psychiatria 1978; 1:144-148.
- Baloyannis SJ: Neuropathology of Dementia. Thessaloniki 1993.
- Baloyannis SJ, Costa V, Psaroulis D et al: The nucleus basalis of Meynett of the Human Brain: a Golgi and electron microscope study. Inern. J. Neurosci 1994; 87:33-41.
- Bates DW, Buchwald D, Lee J et al.: Clinical laboratory test findings in patients with chronic fatigue syndrom. Arch. Intern. Med. 1995; 155:97-103.
- Bode L, Dietrich DE, Stoyloff R et al.: Amandadine and human Boma disease virus in vitro and in vivo in an infected patient with bipolar disorder. Lancet 1997; 349:178-179.
- Bray GA: Pathophysiology of obesity Am. J. Ciin. Nutr. 1992; 55 Suppl. 2:488S-494S.
- Buchwald D, Umali P, Umali J et al.: Chronic fatigue and the chronic fatigue syndrome: prevalence in a Pacific Northwest health Care system. Ann. Inern. Med. 1995; 123:81-88.
- Clemens GB, McGarry F, Nairn C. et al: Detection of enteroviruses specific RNA in serum: the relationship to chronic fatigue. J. Med. Virol. 1995; 45:156-161.
- Deale A, Chalder T, Marks I et al.: Cognitive behavior therapy for Chronic fatigue syndrome: a randomize controlled trial. Am. J. Psychol. 1997; 154:408-414.
- Demitrack MA, Dale JK, Straus SE et al.: Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab 1991; 73:1224-1234.
- Demitrack MA, Gold PW, Dale JK et al. Plasma and cerebrospinal fluid monamine metabolism in patients with chronic fatigue syndrome: preliminary findings. Biol. Psychiatry 1991; 32 1065-1077.
- Dobbins JG, Limpkin WI, Even C et al.: Borna disease virus in the Atlanta CFS, case control study. J. Chron. Fatigue Syn. 1996; 2: 82-83.
- Freeman R, Komaroff AL: Does the chronic fatigue syndrome involve the autonomic nervous system? Am. J. Med. 1997; 102: 357-362.
- Facade K, Straus SE, Hickie et al.: The chronic Fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann. Intern. Med. 1994; 121:953-959.
- Goodnick PJ, Sandoval R: Psychotropic treatment of chronic fatigue syndrome and related disorders. J. Clin. Psychiatry 1993; 54:13-20.
- Holmes GP, Kaplan JE, Glanz NM et al.: Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann. Intern. Med. 1998; 108:387-389.
- Jones JF, Ray CG, Minnich LL et al.: Evidence for active Epstein-Barr virus infection in patients with persistent, unexplained illnesses: elevated anti-early antigen antibodies. Ann. Intern. Med. 1985; 102:1-7.
- Konstantinov K, von Mickecz A, Buchwald et al.: Autoantibodies to nuclear envelope antigens in chronic fatigue syndrome. J. Clin. Invest. 1996; 98:1888 1896.
- Landau AL, Jessop C, Lennette ET et al.: Chronic fatigue sundrome: clinical condition associated with immune activation. Lancet 1991; 338:797-712.
- Lavietes MH, Bergen MT, Natelson B: Measurement of CO2 in chronic fatigue syndrome patients. J. Chronic. Fatigue Syndr. 1998; 4: 3-11.
- McDonald E, Cope H, David A: Cognitive impairment in patients with chronic fatigue: a preliminary study: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993; 56:812-815.
- McDonald KL, Osterholm MT, Lebel KH, et al.: A case-control study to assess possible triggers and cofactors in chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 1996; 100: 548-554.
- Μπαλογιάννης Σ.: Κατά πλάκας σκλήρυνσις. Ελληνική Ιατρική 1983; 49: 1-15.
- Μπαλογιάννης Σ.: Νευρολογία. Εκδ. Πουρναρά. Θεσσαλονίκη 1996, σελ. 159-163.
- Μπαλογιάννης Σ.: Οι υποδοχείς των διεγειρόντων αμινοξέων. Θεσσαλονίκη 1996.
- Nakaya T, Takahashi H, Nakamura Y et al.: Demonstration of Borna disease virus RNA in peripheral blood mononuclear cells derived from Japanese patients with chronic fatigue syndrome. FEBS Lett. 1996; 378: 145-149.
- Natelson BH, Cohen JM, Brassloff I et al.: A controlled study of brain magnetic resonance imaging in patients with the chronic fatigue syndrom. J. Neurol. Sci. 1993; 120: 213-217.
- Pawlikowska T, Chalder T, Hirsch SR et al.: Population based study of fatigue and psychological stress. Br. Med. J. 1994; 308: 763-766.
- Polk MI, Lyall RA, Moxaham J, Leigh PN: Respiratory aspects of neurological diseases J Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: 5-15.
- Rowbottom D, Keast D, Pervan Z, et al.: The role of glutamine in the aetiology of the chronic fatigue syndrome: a prospective study. J. Chronic Fatigue Syndrome 1998; 4: 3-22.
- Rowe RC, Bou-Holaigah I, Kan JS et al.: Is neurally mediated hypotension and unrecognized cause of chronic fatigue? Lancet 1995; 345:623-624.
- Rowe RC, Calkins H.: Neurally mediated hypotension and chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 1998; 105:158-210.
- Schwartz RB, Komaroff AL, Garada BM et al.: SPECT imaging of the brain: comparison of findings in patients with chronic fatigue syndrome, AIDS dementia complex, and major unipolar depression. Am. J. Roentgenol. 1994; 162:943-951.
- Steele L, Dobbins JG Facade et al.: The epidemiology of chronic fatigue syndrome in San Francisco. Am. J. Med.1998; 105:83S-90S.