Henryk Wisniewski (1931-1999): Η επιστημονική πορεία του και η συμβολή του εις την έρευναν επί της νόσου του Alzheimer
ΣΤΑΥΡΟΣ Ι. ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ
Α' Νευρολογική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Εισαγωγή

Κατά τα τελευταία έτη η έρευνα εις την νόσον του Alzheimer έδωσεν ιδιαιτέρως πολυτίμους καρπούς, οι οποίοι εβοήθησαν ουχί μόνον εις την προσέγγισιν της θεραπευτικής αντιμετωπίσεως αυτής αλλά και εις την δυνατότητα της βαθυτέρας κατανοήσεως των παθογενετικών διεργασιών εις τον χώρον της εκφυλίσεως του νευρικού κυττάρου. Εκ παρολλήλου, διηύρυνεν τους ορίζοντας δια την γνώσιν και κατανόησιν των πολυδιαστάτων δυνατοτήτων της νευρωνικής πλαστικότητος, της διακινήσεως των νευροδιαβιβαστών εις τας συνάψεις του κεντρικού νευρικού συστήματος και της δράσεως σειράς φαρμακευτικών ουσιών εις την τροποποίησιν της νευροδιαβιβαστικής λειτουργίας. Συγχρόνως η έρευνα επί της νόσου του Alzheimer κατέδειξεν την σημασίαν της δράσεως των νευροτροφινών, του ρόλου τον οποίον διαδραματίζει η οξειδωτική καταπόνησις, του μηχανισμού της αποπτώσεως και της ουσιώδους βαρύτητος, την οποίαν έχει η μορφολογική και λειτουργική ακεραιότης των οργανυλλίων του νευρικού κυττάρου εις την ζωήν και τον θάνατον αυτού.

Πολλοί μετείχον μετ' ενθουσιασμού εις την έρευναν διά την νόσον του Alzheimer, αφιερώσαντες αναριθμήτους ώρας μελέτης, σκέψεως, προβληματισμού, κλινικής και πειραματικής εργασίας, αγωνίας, αναζητήσεων νέων μεθόδων και νέων δυνατοτήτων και μεθέξεως πολυαρίθμων ελπίδων και θλίψεων. Ανάμεσα εις τους ερευνητάς επί δεκαετίας επρυτάνευεν η δεσπόζουσα μορφή του Henry Wisniewski, o οποίος έλαμψεν εις το επιστημονικόν στερέωμα του τέλους του εικοστού αιώνος. Μεγαλοφυής, άοκνος, ακαταπόνητος, δεινός ερευνητής, δεινός συζητητής, μελίρρυτος ομιλητής, πολυγραφότατος συγγραεύς, ανυπέρβλητος διδάσκαλος, βαθύς στοχαστής με προφητικάς διαστάσεις εις την σκέψιν του, οραματιστής, έχων τας προσδοκίας και τα ιδανικά της αναζητήσεως της επιστημονικής αληθείας, πολυδιάστατος γνώστης και μύστης της επιστήμης, διεμόρφωσεν διά της πορείας του το επιστημονικόν περίγραμμα της νευροπαθολογίας των ανοιών και της νόσου του Alzheimer και έδωσεν νέας διαστάσεις και προοπτικάς εις την έρευναν.

Η επιστημονική πορεία του Henry Wisniewski

Ο Henry Wisniewski εγεννήθη εις το Luszkowko της Πολωνίας εις τας 27 Φεβρουαρίου του 1931. Οι γονείς του ήσαν εκπαιδευτικοί, τους οποίους εχαρακτήριζεν το αίσθημα της ευθύνης, η αγάπη προς τα τέκνα των και αι υψηλαί ηθικαί αξίαι, τας οποίας έθετον ως γνώμονα της ζωής των. Ο πατήρ του ησχολήθη με την ποίησιν, διά μέσου της οποίας εξέφραζεν τας δονήσεις των λεπτοτέρων χορδών της ψυχής του. Δυστυχώς κατά τα έτη της Γερμανικής κατοχής συνελήφθη υπό της Gestapo, εφυλακίσθη και εξουδετερώθη επιστημονικώς και κοινωνικώς. Κατά την αλγεινήν αυτήν περίοδον ο Henry εύρεν καταφύγιον εις Καθολικόν Μοναστήριον, εντός του οποίου του εδόθη η δυνατότης να αντιρροπήση την τραγικότητα των συνθηκών διά της αρμονικής αναπτύξεως του θρησκευτικού συναισθήματος και να υπερβή τον πόνον και την θλίψιν διά της χαράς και της ελπίδος, την οποίαν ηδύνατο να αντλήση εκ της πίστεως εις τον Θεόν.

Η απόφασις του Henry να σπουδάση Ιατρικήν, ελήφθη κατά τα έτη των αναζητήσεων, των προσδοκιών και της κορυφουμένης κραυγής του ανθρωπίνου πόνου, η οποία ευρέως διαχέετο εις την ατμόσφαιραν της πατρίδος του. Έλαβεν το πτυχίον της Ιατρικής μετά διακρίσεως εκ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Gdansk το 1955. Αρχικώς ησχολήθη μετά της Νευροχειρουργικής, αλλά αργότερον εστράφη εις την παθολογικήν Ανατομικήν, ένθα ησχολήθη μετά των μηχανισμών της καρκινογενέσεως, υπό τον διαπρεπή καθηγητήν Czanocki. Συντόμως όμως ήρχισεν να τον ελκύη η νευροπαθολογία, η οποία παρείχεν ευρείας δυνατότητας ερεύνης και η οποία εύρεν τας πραγματικάς διαστάσεις της εις την Πολωνίαν, υπό τον Καθηγητήν και μέλος της Ακαδημίας Επιστημών της Πολωνίας Adam Opalski, ο οποίος ήτο παγκοσμίως γνωστός διά τας μελέτας του επί της ηπατικής εγκεφαλοπαθείας και της νόσου του Wilson¹.

Αντικείμενα μελέτης κατά την διάρκειαν της εργασίας του εις το εργαστήριον του Opalski υπήρξαν η νευροπαθολογία των ισχαιμικών αλλοιώσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος και ιδίως η μελέτη της νεκροβιωτικής ζώνης, η οποία περιβάλλει την περιοχήν του εγκεφαλικού εμφράγματος και αι αλλοιώσεις του επενδύματος, της νευρογλοίας και της λευκής ουσίας επί ηυξημένης ενδοκρανίου πιέσεως. Εκ παραλλήλου κατά την περίοδον ταύτην² ήρχισεν να ελκύεται από το πολυδιάστατον φαινόμενον των εκφυλιστικών διεργασιών του κεντρικού νευρικού συστήματος, αι οποίαι εκάλυπτον αξιόλογον μέρος του φάσματος των νευρολογικών παθήσεων.

Το 1960 ο Henry έλαβεν τον τίτλον του διδάκτορος (Ph. D) και το 1965 εγένετο Υφηγητής εις το Πανεπιστήμιον της Βαρσοβίας. Το 1960, εκ παραλλήλου, προσεκλήθη από τον καθηγητήν Olszewski³ δια να μεταβή εις το Ινστιτούτον Bunge, εις Τορόντον, ένθα ηργάσθη επί του μορφολογικού υποβάθρου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και της διαπερατότητος αυτού, ενός αντικειμένου το οποίον κέκτηται ιδιαιτέρας σπουδαιότητος διά τας μεταβολικάς, ανοσοβιολογικάς και φαρμακολογικάς επιδράσεις επί του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Τας μελέτας αυτού επί του αιματοεγκεφαλικού φραγμού συνέχισεν ο Henry εις το Εθνικόν Ινστιτούτον Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών, εις το εργαστήριον του Igor Klatzo⁴, επεκτείνας αυτάς επί της επιδράσεως του αργυλίου εις το κυτταροσκελετικόν σύστημα των νευρώνων του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και εις τας εγκεφαλοπαθείας, αι οποίαι συνδέονται μετά της επιδράσεως των βαρέων μετάλλων εις τον νευρικόν ιστόν. Η διαπίστωσις, ότι το αργύλιον δημιουργεί νευροϊνιδιακήν εκφύλισιν εις τα νευρικά κύτταρα⁵, ανάλογον προς την παρατηρούμενην επί της νόσου του Alzheimer, ωδήγησεν τον Ηenry εις την σκέψιν, ότι θα ηδύνατο να αναπτύξη πειραματικόν πρότυπον της νόσου και κατ' επέκτασιν, να μελετήση δι' αυτού την παθογένειαν αυτής και να εξετάση την δυνατότητα της θεραπευτικής αντιμετωπίσεως των πασχόντων. Αργότερον όμως, διά της χρήσεως της θειοφλαβίνης-S, ο Wisniewski διεπίστωσεν ότι μόνον τα νευροϊνιδιακά τολύπια των πασχόντων εκ της νόσου του Alzheimer παρουσιάζουν το φαινόμενον της διπλής διαθλάσεως, υπό το πεπολωμένον φως, ενώ οι ανάλογοι σχηματισμοί εις το πειραματικόν πρότυπον του αργυλίου είναι αρνητικοί ως προς αυτό, γεγονός το οποίον απομακρύνει από την αίσθησιν ότι το αργύλιον θα ηδύνατο να χρησιμεύση εις την ανάπτυξιν αληθούς πειραματικού προτύπου της νόσου του Alzheimer. Παραλλήλως, την αυτήν περίοδον, ο Henry ησχολήθη με την διαταραχήν του αιμοτοεγκεφαλικού φραγμού και την μορφολογικήν μελέτην και την παθογένειαν του εγκεφαλικού οιδήματος⁶ (Kaltzo και συνεργ. 1965).

Το 1966 ο Henry μετέβη εις το Albert Einstein College της Νέας Υόρκης κατόπιν προσκλήσεως του Robert Terry, ένθα εντός τριετίας ανήλθεν έως την βαθμίδα του Καθηγητού.

Ο Terry έμενεν έκθαμβος προ της ερευνητικής δεινότητος και της μεγάλης επιδεξιότητος εις την πειραματικήν εργασίαν του Henry, όπως επίσης εθαύμαζεν την συνεργατικότητά του και την προθυμίαν μετά της οποίας εισήγαγεν εις την μυσταγωγίαν της ερεύνης τους νέους επιστήμονας (Terry 2001). Πλησίον του Terry και εν συνεργασία μετά του Asao Hirano, ο Henry εμελέτησεν εν εκτάσει, υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον, τας μορφολογικάς αλλοιώσεις της νόσου του Alzheimer και ιδιαιτέρως την υφήν των νευροϊνιδιακών τολυπίων⁷. Εκ παραλλήλου, εν συνεργασία μετά των Shelanski, Iqbal και Robert Terry, προέβη εις νευροχημικήν μελέτην των κατά ζεύγη ελικοειδών εσπειραμένων ινιδίων (PHF) και κατέδειξεν ότι ταύτα συνίστανται εκ πρωτεΐνης, εχούσης μοριακόν βάρος 50kDa (Iqbal και συνεργ. 1974).

Παραλλήλως προς την μελέτην επί της νόσου του Alzheimer, την αυτήν περίοδον ο Henry προέβη εις συστηματικήν μορφολογικήν μελέτην των απομυελινωτικών παθήσεων, ως προέκτασιν των αρχικών μελετών του επί της πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδος, συνεργαζόμενος μετά των Cedric Raine και John Prineas.

Η συμβολή του Henry υπήρξεν ουσιώδης ουχί μόνον εις την μορφολογικήν ανάλυσιν της απομυελινώσεως υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον, αλλά και εις την παθογένειαν των φλεγμονωδών απομυελινώσεων και την επισήμανσιν του ανοσοβιολογικού υποβάθρου αυτών (Wisniewski και Bloom 1975), καθώς και εις την μελέτην των διεργασιών της αποκαταστάσεως της μυελίνης εις τα πειραματικά πρότυπα της χρονίας πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλουελίτιδος (Prineas και συνεργ. 1969, Raine και συνεργ. 1969) .

Αργότερον το 1979, ο Henry επεσήμανεν τον ευεργετικόν ρόλον, τον οποίον θα ηδύνατο να διαδραματίση το Συμπολυμερές-1 (Copolymer-1), έν συνθετικόν πολυπεπτίδιον, εις την θεραπευτικήν αντιμετώπισιν της πολλαπλής σκληρύνσεως, επί τη βάσει των παρατηρήσεων του επί της χρονίας υποτροπιαζούσης πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδος, η οποία θα ηδύνατο να θεωρηθή ως το εγγύτερον πειραματικόν πρότυπον της πολλαπλής σκληρύνσεως (Keith και συνεργ. 1979).

Το 1975 ο Henry ανέλαβεν την διεύθυνσιν της μονάδος απομυελινωτικών παθήσεων εις το Newcastle upon Tyne, εις το Ηνωμένον Βασίλειον. Διά των εργασιών του εις την εν λόγω μονάδα υπεγράμμισεν την σημασίαν της παραγωγής αντισωμάτων προς το έλυτρον της μυελίνης κατά τας διεργασίας της απομυελινώσεως και εκ παραλλήλου ανέπτυξεν επιτυχώς πειραματικά πρότυπα απομυελινωτικών παθήσεων⁸.

Το 1976 ο Henry επέστρεψεν εκ νέου εις τας Ηνωμένας Πολιτείας, αναλαβών την διεύθυνσιν της Μονάδος Νοητικής Υστερήσεως και Διαταραχών της Αναπτύξως (OMRDD), εις το Ινστιτούτον Βασικής Ερεύνης επί των διαταραχών της Αναπτύξεως, της Πολιτείας της Νέας Υόρκης. Υπό την διεύθυνσιν του Henry το εν λόγω Ινστιτούτον απέκτησεν παγκόσμιον ακτινοβολίαν, καθ' όσον κατέστη έν εκ των μεγαλυτέρων ερευνητικών κέντρων του κόσμου. Πολυάριθμοι επιστήμονες από όλον τον κόσμον ηργάσθησαν πλησίον του και εθαύμασαν την ευφυίαν, την μεγαλοψυχίαν, την γενναιοδωρίαν του (Perry 2001) και την δημιουργικότητα της σκέψεώς του⁹.

Εις το Ινστιτούτον Βασικής Ερεύνης ο Henry εμελέτησεν εις βάθος την υφήν των νευριτιδικών πλακών επί της νόσου του Alzheimer, την λεπτήν υφήν των νευροϊνιδιακών τολυπίων και προέβη, εν συνερασία μετά της συζύγου του Krystyna¹⁰, εις επιτυχείς συσχετίσεις και παραλληλισμούς των αλλοιώσεων, τας οποίας εμφανίζει το κεντρικόν νευρικόν σύστημα επί του συνδρόμου Down, μετά των παρατηρουμένων επί της νόσου του Alzheimer (Wisniewski και συνεργ. 1985). Συγχρόνως ο Henry επεσήμανεν την σημασίαν των νευρογλοιακών κυττάρων του Hortega εις την σύνθεσιν του β-αμυλοειδούς και την συμμετοχήν των εις όλα τα στάδια της παθογενετικής διεργασίας της νόσου του Alzheimer (Wisniewski και συνεργ. 1989) και ανεζήτησεν τα κύτταρα, τα οποία σχηματίζουν το αμυλοειδές εις το τοίχωμα των αγγείων εις τον εγκεφαλικόν φλοιόν, εις την νόσον του Alzheimer και την δυσορικήν αγγειοπάθειαν (Wisniewski και συνεργ. 1992).

Αι μελέται του Henry επί των νευροϊνιαδικών τολυπίων, τόσον υπό το οπτικόν όσον και υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον, κατέδειξαν τα διάφορα επί μέρους στάδια του σχηματισμού και της ωριμάνσεως αυτών και ωδήγησαν εις την δημοσίευσιν, μετά των συνεργατών του, σειράς πολυτίμων στοιχείων (Bancher και συνεργ. 1989).

Εκ παραλλήλου, ο Henry εμελέτησεν επί των ζώων ευρήματα, τα οποία παρατηρούνται επί παθολογικών καταστάσεων εις τον άνθρωπον, ως είναι αι νευριτιδικαί πλάκες εις τον εγκέφαλον κυνών μεγάλης ηλικίας και συνεσχέτισεν αυτά μετά των επί του ανθρώπου αντιστοίχων αλλοιώσεων, σκοπόν έχων την ανεύρεσιν της αρχής της όλης παθογενετικής διεργασίας, η οποία οδηγεί εις την διαμόρφωσιν των νευροπαθολογικών αλλοιώσεων, αι οποίαι ευθύνονται διά την κλινικήν φαινομενολογίαν της νόσου (Wisniewski και συνεργ. 1966).

Εις τον χώρον των ιστοκαλλιεργειών, διά της καλλιεργείας λείων μυϊκών ινών εκ των μηνιγγικών και των φλοιϊκών αγγείων, ο Henry επέτυχεν να μελετήση την αμυλοειδογένεσιν in vitro και να καταδείξη την παρουσίαν ινιδώδους και μη ινιδώδους μορφής του β-αμυλοειδούς, εκ παραλλήλου δε κατέδειξεν την ενίσχυσιν της αμυλοειδογενέσεως υπό της απολιποπρωτεΐνης Ε4, η οποία αποτελεί έν εκ των παραγόντων κινδύνου διά την νόσον του Alzheimer και την αύξησιν της ενδοκυτταρίου συγκεντρώσεως του β πεπτιδίου (Mazur-Kolecka και συνεργ. 1995).

Διά της αναπτύξεως σειράς μονοκλωνικών αντισωμάτων¹¹, μετά των συνεργατών του εις το Ινστιτούτον Βασικής Ερεύνης, επέτυχεν την ανίχνευσιν και επισήμανσιν του β-αμυλοειδούς, των νευροϊνιδιακών τολυπίων, της prion πρωτεΐνης ενώ εκ παραλλήλου διά των μελετών του εις τον χώρον της γενετικής, ενετόπισεν το γονίδιον, το οποίον είναι υπεύθυνον διά την σύνθεσιν της προαμυλοειδικής πρωτεΐνης (ΑΡΡ)¹².

Το κλινικόν ενδιαφέρον του Henry, διά την έγκαιρον διάγνωσιν της νόσου του Alzheimer και την παρακολούθησιν της πορείας των εγκεφαλικών αλλοιώσεων επί του πάσχοντος, ετροφοδότησεν και ενίσχυσεν ευρείαν σειράν εποικοδομητικών συνεργασιών μετά νευροχημικών, ανοσοβιολόγων, μοριακών βιολόγων, κλινικών νευρολόγων, νευροακτινολόγων και απέδωσεν πολυτίμους καρπούς. Διά της συνεργασίας του μετά του Bobinski κατέστη δυνατή η παρακολούθησις της ατροφίας των επί μέρους περιοχών του ιπποκάμπου, κατά τα διαδοχικά στάδια της εξελίξεως της νόσου του Alzheimer, γεγονός το οποίον αποτελεί πολύτιμον κλινικόν δείκτην της πορείας της νόσου (Bobinski και συνεργ. 2000).

Η κατακλείς των απόψεων του Henry Wisniewski επί της νόσου του Alzheimer

Η κατακλείς των απόψεων του Henry Wisniewski επί της νόσου του Alzheimer διατυπούται ευκρινώς εις τα τελευταία του έργα και μετά ιδιαιτέρας διαυγείας εις την εξαίρετον διάλεξιν εις την μνήμην του David Oppenheimer, την οποίαν ούτος έδωσεν εις την Οξφόρδην εις τας 14 Ιουλίου του 1995 (Wisniewski και συνεργ. 1995).

α. Το αμυλοειδές

Συμφώνως προς την διαμόρφωσιν των τελευταίων απόψεων του Henry, επί τη βάσει της γενομένης

κλινικής και πειραματικής ερεύνης, το αμυλοειδές επί της νόσου του Alzheimer παράγεται μόνον εις τον εγκέφαλον, εν αντιθέσει προς τας συστηματικάς αμυλοειδώσεις, κατά τας οποίας τούτο παράγεται εις περισσότερα του ενός όργανα. Ως εκ τούτου η νόσος του Alzheimer δύναται να θεωρηθή ως εντετοπισμένη ή εστιακή μορφή αμυλοειδώσεως, ανάλογος προς την παρατηρουμένην επί των ενδοκρινών αδένων.

Το αμυλοειδές παράγεται τόσον υπό των νευρώνων, όσον και υπό ετέρων κυττάρων, τα οποία δεν εντάσσονται εις την νευρωνικήν σειράν. Κατατίθεται τούτο εις τας νευριτιδικάς πλάκας υπό δύο μορφάς, ήτοι (α) την ινιδώδη και (β) την μη ινιδώδη, διάχυτον ή ομοιογενή, της διακρίσεως γενομένης διά της χρώσεως των παρασκευασμάτων διά θειοφλαβίνης-S ή ερυθρού του Congo. Εξ αυτών η ινιδώδης μορφή δύναται να προκαλέση αλλοιώσεις εις τον νευροπιλιματικόν χώρον, ενώ η μη ινιδώδης δύναται να θεωρηθή ως καλοήθης. Η νευριτιδική πλάξ, η περιέχουσα ινιδώδη μορφήν αμυλοειδούς δύναται περαιτέρω να διαφοροποιηθή εις την περιέχουσαν κατά ζεύγη περιελειγμένα ινίδια (PHF+) και εις την μη περιέχουσαν ταύτα (PHF-). Η διάκρισις καθίσταται εφικτή διά της χρησιμοποιήσεως αντι-PHF αντισωμάτων. Δεν είναι σαφές εάν η διάχυτος ή μη ινιδώδης πλαξ περιέχει αμυλοειδές νευρωνικής ή αγγειακής προελεύσεως, παρά την υφισταμένην προς τούτο άποψιν πολλών ερευνητών.

Διάχυτοι πλάκες παρατηρούνται κυρίως μεν εις νέα άτομα πάσχοντα από σύνδρομον Down, ανευρίσκονται δε εις την παρεγκεφαλίδα πασχόντων εκ της νόσου του Alzheimer και εις τον φλοιόν των εγκεφαλικών ημισφαιρίων κυνών προβεβηκυίας ηλικίας. Μικρόν μόνον ποσοστόν διαχύτων πλακών δύναται να εξελιχθή προς ινιδώδεις πλάκας.

Αι πλάκες, αι περιέχουσαι ινιδώδη μορφήν β-αμυλοειδούς κατεδείχθη, δι' ανοσοϊστοχημικών μεθόδων και διά της τρισδιαστάτου αναδομήσεως υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον, ότι προέρχονται εκ των μικρογλοιακών κυττάρων του Hortega, των μυοκυττάρων του τοιχώματος των αγγείων και των περικυττάρων, περιέχουσαι Αβ 1-42 και Αβ 1-40 πρωτεΐνας, ενώ αι διάχυτοι πλάκες περιέχουν κυρίως Αβ 1-42 και 17-42 πεπτίδια.

Η ινιδώδης μορφή του αμυλοειδούς καταστρέφει τόσον τον νευροπιλιματικόν χώρον όσον και τα κύτταρα υπό των οποίων προέρχεται αύτη.

β. Αμυλοειδές ή νευροϊνιδιακή εκφύλισις;

Η μελέτη επί των νευροϊνιδιακών τολυπίων κατέδειξεν, ότι ταύτα συνίστανται εξ ατύπως φωσφορυλιωθείσης τ πρωτεΐνης. Το ερώτημα, το οποίον αναφύεται εν μέσω των νευροπαθολόγων, των εξειδικευμένων εις την έρευναν της νόσου του Alzheimer, είναι κατά πόσον αι νευριτιδικαί πλάκες προηγούνται χρονικώς του σχηματισμού των νευροϊνιδιακών τολυπίων ή αντιστρόφως (Trojanowski και συνεργ. 1995). Παρά τας απόψεις πολλών ερευνητών, ότι o σχηματισμός πλακών πρέπει να προηγήται του σχηματισμού των νευροϊνιδιακών τολυπίων, τα οποία σχηματίζονται κατά την διαδρομήν των φαινομένων του σχηματισμού των και της καταθέσεως του βαμυλοειδούς (Αβ cascade hypothesis), αι απόψεις του Henry είναι ότι αμφότερα ταύτα, τα νευροϊνιδιακά τολύπια και αι νευριτιδικαί πλάκες, αποτελούν δύο ανεξάρτητα αλλήλων φαινόμενα¹³, τα οποία συνυπάρχουν εις τους εγκεφάλους των πασχόντων εκ της νόσου του Alzheimer, διότι ενδεχομένως κινητοποιείται ο σχηματισμός αυτών υπό κοινού εκλυτικού παράγοντος ή κοινής παθογενετικής διεργασίας. Το γεγονός δε ότι όλοι οι νευρώνες δεν παρουσιάζουν νευροϊνιδιακήν εκφύλισιν δύναται να αποδοθή εις την διαφορετικήν συμπεριφοράν των μιτοχονδρίων, η παθολογική έκφρασις των οποίων επηρεάζει την φωσφορυλίωσιν της τ πρωτεΐνης¹⁴. Συνεπώς ο μιτοχονδριακός παράγων δύναται να αποτελή κοινόν συντελεστήν, ο οποίος αφ' ενός μεν διαταράσσει την φωσφορυλίωσιν της τ πρωτεΐνης και συμβάλλει εις τον σχηματισμόν των κατά ζεύγη περιελειγμένων ινιδίων, αφ' ετέρου δε επηρεάζει τον μεταβολισμόν της προαμυλοειδικής πρωτεΐνης (Αβ ΑΡΡ).

γ. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΒΒΒ) διαταράσσεται επί της νόσου του Alzheimer¹⁵, συνεπεία δε αυτού αυξάνεται η διαπερατότης των αγγείων εις νευροτοξικούς παράγοντας, οι οποίοι δύνανται να συμβάλλουν εις την εγκατάστασιν της ανοίας. Εκ παραλλήλου κατατίθεται β-αμυλοειδές εις τα τοιχώματα των αγγείων, συνεπεία του οποίου επέρχονται νεκρωτικαί αλλοιώσεις και αποφράξεις αυτών, αι οποίαι ενοχοποιούνται διά τας ισχαιμικάς αλλοιώσεις, αι οποίαι παρατηρούνται εις τους εγκεφάλους των πασχόντων εκ της νόσου του Alzheimer. Αι υπαραχνοειδείς ή παρεγχυματικαί αιμορραγίαι, αι οποίαι παρατηρούνται εις αναλογίαν 20% επί των μη υπερτασικών πασχόντων εκ της νόσου του Alzheimer, οφείλονται εις την αγγειακήν αμυλοείδωσιν και εις τας επί του αγγειακού τοιχώματος βλαπτικάς συνέπείας αυτής.

δ. Η γενετική της νόσου του Alzheimer

Το γονίδιον το υπεύθυνον διά την κωδικοποίησιν της συνθέσεως της προαμυλοειδικής πρωτεΐνης (βΑΡΡ) εντοπίζεται εις το 21ον χρωματόσωμον. Αι μεταλλάξεις αυτού καθίστανται υπεύθυνοι διά τας 3% των περιπτώσεων της οικογενούς μορφής της νόσου του Alzheimer. Ηυξημένον κίνδυνον αναπτύξεως νόσου του Alzheimer έχουν οι ομοζυγώται ως προς το αλλήλιον-4 της απολιποπρωτεΐνης Ε, το οποίον εντοπίζεται εις το 19ον χρωματόσωμα. Μεταλλάξεις των γονιδίων S182 και STM2, εκ των οποίων το έν εντοπίζεται επί του 14ου χρωματοσώματος το έτερον δε επί του 1ου, συνδέονται μετά οικογενών μορφών της νόσου του Alzheimer¹⁶.

ε. Διαγονιδιακά πρότυπα της νόσου

Η ανάπτυξις διαγονιδιακών προτύπων της νόσου του Alzheimer βοηθεί και συμβάλλει το μέγιστα εις την μελέτην των παθογενετικών διεργασιών της νόσου. Εν εκ των προτύπων, δημιουργηθέν εκ της συνεργασίας επιστημόνων των εργαστηρίων της Lilly και της Athena Neurosciences, δύναται να θεωρηθή ιδιαιτέρως επιτυχές. Κατ' αυτό τρία εντρόνια του ανθρωπίνου γονιδίου της κωδικοποιήσεως της βΑΡΡ, το οποία περιελήφθησαν εις την γονιδιακήν παρέμβασιν, ήτοι τα εντρόνια 6, 7 και 8 επιτρέπουν τον σχηματισμόν όλων των ισομορφών της βΑΡΡ και καθιστούν εμφανή την σημασίαν, την οποίαν διαδραματίζει η απελευθέρωσις του β αμυλοειδούς εις τον σχηματισμόν των νευριτιδικών πλακών. Εν τούτοις εις την νόσον του Alzheimer δεν παρατηρείται τόσον ευρεία κατάθεσις αμυλοειδούς όσον εις το διαγονιδιακόν πρότυπον αυτής ούτε υφίσταται ο νευροϊνιδιακός παράγων, ο οποίος αποτελεί κύριον μορφολογικόν κριτήριον της νόσου του Alzheimer.

στ. Η διεθνής καταξίωσις του έργου του Henry Wisnewski

Ο Henry Wisniewski ωργάνωσεν πολυάριθμα συνέδρια επί της νόσου του Alzheimer και συμμετείχεν εις όλα σχεδόν τα ειδικά συνέδρια επί της εν λόγω νόσου και εις τα συνέδρια επί της Νευρολογίας και της Νευροπαθολογίας, τα οποία επραγματοποιούντο εις όλον τον κόσμον.

Άοκνος και ακαταπόνητος, ενθουσιώδης και συγχρόνως σκεπτικιστής, ανεβάθμιζεν διά της παρουσίας του και ενίσχυεν διά του καταλυτικού λόγου του τας προσπαθείας ανευρέσεως της επιστημονικής αληθείας εις τα αμφιθέατρα και τας αιθούσας των συνεδριάσεων από το Τόκυον, το Κυότον και την Οζάκα έως το Νέον Δελχί, το Τορόντο, το Άμστερνταμ, το Λονδίνον, τους Παρισίους και το Μπουένος 'Αιρες. Η παρουσία του έδιδεν πάντοτε μοναδικήν βαρύτητα εις το επιστημονικόν κύρος των συνεδριάσεων. Ήρκει η εισήγησις του Henry και αι παρεμβάσεις του εις τας συζητήσεις, διά να επισφραγισθή η αξία του συνεδρίου και να καταξιωθούν οι σκοποί και οι στόχοι αυτού.

Εις την Ελλάδα ήλθεν τον Μάιον 1977, προσκληθείς ως κύριος ομιλητής εις το 2ον Διεθνές Συμπόσιον επί της νόσου του Alzheimer, το οποίον ωργάνωσεν η Α' Νευρολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η εισήγησις του υπό τον τίτλον «Down syndrome and Alzheimer's disease», επεκτεινομένη και εφ' όλων των προσφάτων δεδομένων εις την έρευναν επί της νόσου του Alzheimer, υπήρξεν αληθής μυσταγωγία εις τους ιεροτέρους χώρους της επιστημονικής σκέψεως και συνεζητήθη εν εκτάσει διά πληθώρας ερωτήσεων υπό των ακροατών, οι οποίοι διακατείχοντο υπό μοναδικού ενθουσιασμο¹⁷.

Ο Henry Wisniewski ανεγνωρίσθη ως αυθεντία επί της νόσου του Alzheimer παγκοσμίως. Ετιμήθη διά πολυαρίθμων διακρίσεων, ήδη από τα πρώτα στάδια της ανοδικής επιστημονικής του πορείας και δεν έπαυσεν τιμώμενος μέχρι τέλους. Ούτω το 1969 ετιμήθη διά του Βραβείου Weil, υπό της Αμερικανικής Νευροπαθολογικής Εταιρείας και διά του Βραβείου Επιστημονικής Πορείας, υπό του Συμβουλίου Ερεύνης επί της Υγείας, της πόλεως της Νέας Υόρκης και του Βραβείου της Εταιρείας Βοηθείας του Νοητικώς Υστερούντος Παιδίου. Το 1972 ετιμήθη διά του Βραβείου Moore, υπό της Αμερικανικής Νευροπαθολογικής Εταιρείας. Το 1984 εξελέγη Πρόεδρος της Αμερικανικής Νευροπαθολογικής Εταιρείας. Από του 1928 έως του 1986 ήτο μέλος της επιτροπής Ερεύνης της Νοητικής Υστερήσεως, του Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών. Ητο επίσης Εταίρος της Αμερικανικής Εταιρείας διά την πρόοδον των Επιστημών. Το 1988 ίδρυσεν, μετά ετέρων ερευνητών, την Διεθνή Εταιρείαν της νόσου του Alzheimer και των συναφών παθήσεων. Το 1990 εις το Χ Διεθνές Συνέδριον Νευροπαθολογίας του απενεμήθη ο τίτλος του Νευροπαθολόγου του Εικοστού Αιώνος. Το 1996 του απενεμήθη το Βραβείον του Ιδρύματος Alfred Jurzykowski και το 1997 το διά βίου Βραβείον Επιστημονικών επιτεύξεων της Αμερικανικής Νευροπαθολογικής Εταιρείας.

Ο Henry εγένετο Μέλος της Ακαδημίας Επιστημών της Πολωνίας το 1991. Του απενεμήθη το αυτό έτος ο τίτλος του Επιτίμου Διδάκτορος της Ιατρικής Σχολής του Gdansk, εκ της οποίας απεφοίτησεν και το 1996 ο τίτλος του Επιτίμου Διδάκτορος της Ιατρικής Σχολής του Poznan.

Δύναται να λεχθή, ότι υπεράνω όλων αυτών των διακρίσεων, ως υψίστη τιμή και διάκρισις διά τον Henry, παραμένει η βαθεία και σταθερά συνείδησις όλων των νευροεπιστημόνων εις όλον τον κόσμον, ότι ούτος αποτελεί την υψηλοτέραν έκφρασιν του επιστημονικού σκέπτεσθαι και το κορυφαίον σημείον αναφοράς εις την έρευναν επί της νόσου του Alzheimer εις τον εικοστόν αιώνα.

1. Τα κύτταρα του Opalski περιεγράφησαν εις την νόσον του Wilson και αποτελούν έν εκ των νευροπαθολογικών διαφοροδιαγνωστικών κριτηρίων της νόσου.
2. Κατά την περίοδον της εργασίας του εις την Βαρσοβίαν, πλησίον του Opalski, ο Wisniewski είχεν την δυνατότητα να επισκεφθή και να εργασθή επί ωρισμένους μήνας εις τα εργαστήρια νευροπαθολογίας και τα νευρολογικά τμήματα εις την Bratislava, το Tibilsi και την Μόσχαν και να σγκεντρώση σειράν περιπτώσεων και παρασκευασμάτων αναφερομένων εις ευρύ φάσμα νευρολογικών παθήσεων.
3. Ο Olszewski είναι γνωστός διά τας νευροπαθολογικάς μελέτας επί της υπερπυρηνικής οφθαλμοπληγίας ήτοι του συνδρόμου των Steel-Richardson-Olszewski, διά την δημοσίευσιν ενός εξαιρέτου άτλαντος της υφής των δομών του εγκεφαλικού στελέχους του ανθρώπου και διά σειράς σημαντικών δημοσιεύσεων, χαρακτηριζόμενος ως πατήρ της Καναδικής Νευροπαθολογίας.
4. Το διάστημα εκείνο ο Klatzo ηργάζετο επί της πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδος, την οποίαν προσεπάθη να αναπτύξη επί ευαισθήτων δεκτών, έχων ως κύριον σκοπόν να μελετήση δι' αυτής τας διεργασίας της απομυελινώσεως και να προσεγγίση εν τινι μέτρω την παθογένειαν της πολλαπλής σκληρύνσεως.
5. Εις μελέτην υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον της κυτταροσκελετικής αλλοιώσεως, της προερχομένης εκ της δράσεως του αργυλίου εις τους νευρώνας του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων προέβη αργότερον ο Robert Terry, ο οποίος μετά του Γονατά και του Wisniewski ήτο εκ των πρωτεργατών της μελέτης του νευροπαθολογικού υποβάθρου της νόσου. Ο Terry ήτο εκ παραλλήλου εκ των πρώτων, οι οποίοι εμελέτησαν τας νευρολογικάς παθήσεις υπό την λεπτήν των υφήν. Το 1963 ο Mike Kidd μελετών τα νευροϊνιδιακά τολύπια υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον περιέγραψεν ως υπόβαθρον αυτών τα κατά ζεύγη εσπειραμένα ινίδια (paired helical filaments). Τας παρατηρήσεις του Kidd επεβεβαίωσεν αργότερον ο Wisniewski διά της μελέτης του επί των νευροϊνιδιακών τολυπίων διά του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου και των ακτίνων Χ.
6. Εις τον Kaltzo και τον Wisniewski οφείλεται η πρώτη διάκρισις του εγκεφαλικού οιδήματος εις αγγειογενές και κυτταροτοξικόν.
7. Καρπός της συνεργασίας του Wisniewski μετά του Robert Terry και του Assao Hirano ήτο το άρθρον Neurofibrillary Pathology, δημοσιευθέν το 1970 εις το Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. Το 1976 ο Wisniewski εδημοσίευσεν το εξαίρετον άρθρον του υπό τον τίτλον "Neurofibrillary tangles of paired helical filaments" το οποίον απετέλεσεν ορόσημον εις την μελέτην της νευροπαθολογίας και της λεπτής υφής της νόσου του Alzheimer.
8. Ο Henry εις την Αγγλίαν την εποχήν εκείνην είχεν ευρυτάτην αναγνώρισιν ως ειδήμων επί της νόσου του Alzheimer και ιδίως ως βαθύς γνώστης της λεπτής υφής αυτής.
9. Εν μέσω των συνεργατών του Henry Wisniewski ιδιαιτέρως θα υπεγράμμιζον τον Νικόλαον Ρομπάκην, ο οποίος ησχολήθη λίαν επιτυχώς επί της γενετικής και της νευροχημείας της νόσου του Alzheimer και τον αείμνηστον Ιωάννην Κωνσταντινίδην, ο οποίος μετέβη εκ της Γενεύης εις το εργαστήριον του Henry διά να μελετήση παραλλήλως προς την λεπτήν υφήν της νόσου του Alzheimer και τας μορφολογικάς αλλοιώσεις, τας οποίας δύναται να προκαλέση επί των νευρώνων η χρονία χρήσις νευροληπτικών παραγόντων.
10. Ο Henry ενυμφεύθη το 1954 την Krystyna Walon, η οποία τον ηκολούθησεν εις την έρευναν και μετείχεν εις τους οραματισμούς και τας προσδοκίας του καθ' όλην την διάρκειαν της ζωής του. Ήσαν πάντοτε μαζί εις όλα τα συνέδρια και τας επιστημονικάς εκδηλώσεις ανά τον κόσμον και καθίσταντο εμφανή τα αισθήματα της αγάπης, του σεβασμού και της βαθείας εκτιμήσεως, τα οποία τους συνέδεον. Τα δύο τέκνα τα οποία απέκτησαν ο Αλέξανδρος, γεννηθείς το 1955 και ο Θωμάς, γεννηθείς το 1960, εσπούδασαν ιατρικήν. Ο Θωμάς εργάζεται επί της ερεύνης εις την νόσον του Alzheimer κατά τα πρότυπα του πατρός του.
11. Τα μονοκλωνικά αντισώματα 4G8 και 6Ε10 συμβάλλουν εις την επισήμανσιν του β-αμυλοειδούς.
12. Ο Νικόλαος Ρομπάκης, πτυχιούχος του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης συνεργαζόμενος μετά του Wisniewski εις το Ινστιτούτον Βασικής Ερεύνης επεσήμανεν ότι εις την 21q21 θέσιν ευρίσκεται το γονίδιον το οποίον κωδικοποιεί την σύνθεσιν της προαμυλοειδικής πρωτεΐνης επί της νόσου του Alzheimer (Robakis και συνεργ. 1987).
13. Οι Braak και Braak κατέδειξαν ότι εις περιοχάς, αι οποίαι είναι ιδιαιτέρως πλούσιαι εις νευροϊνιδιακά τολύπια αι νευριτιδικαί πλάκες εμφανίζονται αργότερον, προηγουμένης της εμφανίσεως των νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων (Braak και Braak 1991).
14. Επί του εν λόγω αντικειμένου αι ημέτεραι παρατηρήσεις υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον συνηγορούν υπέρ ευρείας μορφολογικής διαταραχής των μιτοχονδρίων επί της νόσου του Alzheimer, παρατηρουμένη εις πολυαρίθμους νευρώνας του ιπποκάμπου και του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (Baloyannis SJ: Oxidative stress and mitochondria alterations in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 2000; 21: 264).
15. Βλέπε επ' αυτού και την εργασίαν Baloyannis SJ, Costa V: The vascular factor in Alzheimer's disease: Α study in Golgi and Electron Microscopy. Journal of Neurology 2000; 247:135-136.
16. Τα εν λόγω ομόλογα κατ' ουσίαν γονίδια κωδικοποιούν έκαστον μία πρωτεΐνη, η οποία έχει πολλά διαμεμβρανικά πεδία, την προσενιλίνην 1 και την προσενιλίνην 2 αντιστοίχως, η οποία θεωρείται υπεύθυνος διά τας πρώιμους οικογενείς μορφάς της νόσου του Alzheimer.
17. Ο Henry και η σύζυγός του Krystyna, εντυπωσίασαν τους συνέδρους διά της απλότητος, της σεμνότητος, της πηγαιότητος, της ευγενείας, της ειλικρινείας του χαρακτήρος των και του αισθήματος της φιλίας και του σεβασμού, το οποίον εξέφραζον προς του συναδέλφους των και τους συνέδρους.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Baloyannis SJ: Oxidative stress and mitochondria alterations in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 2000; 21: 264.
2. Baloyannis SJ, Costa V: The vascular factor in Alzheimer's disease: A study in Golgi and Electron Microscopy. Journal of Neurology 200; 247: 135-136.
3. Brancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Seitelberger F, Grundke-Iqbal Wisniewski HM: Tau and ubiquitin immunoreactivity at different stages of formation of Alzheimer neurofibrillary tangles. Progr. Clin. Biol. Res. 1989; 317: 837-848.
4. Bobinski M, Wegiel J, Wisniewski HM, Tarnawski M, Reisberg B Mlodgik M, de Leon MJ, Miller DC: Atrophy of hippocampal formation subdivisions correlates with stage and duration of Alzheimer's disease. Dementia 2000; 6: 205-210.
5. Braak H, Braak E: Neuropathological staging of Alzheimer related changes. Acta Neuropath. 1991; 82: 239-259.
6. Iqbal K, Wisniewski HK, Shelanski ML, Brostoff S, Liwnicz BH, Terry RD: Protein changes in senile dementia. Brain Res. 1974; 77: 337-343.
7. Keith AB, Arnor R, Teitelbaum D, Caspary EA, Wisniewski HM: The effect of Cop 1, a synthetic polypeptide, on chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis in guinea pigs. J. Neurol. Sci. 1979; 42: 267-274.
8. Kidd M: Paired helical filaments in electron microscopy in Alzheimer's disease. Nature 1963; 197: 192-193.
9. Klatzo I, Wisniewski HM, Smith D: Observations on penetration of serum proteins into the central nervous system. Progress Brain Res. 1965; 15: 73-88.
10. Mazur-Kolecka B, Frankowiak J, Wisniewski HM: Apolipoproteins E3 and E4 induce and tranthyretin prevents accumulation of Alzheimer's beta-amyloid peptide in cultured vascular smooth muscle cells. Brain Res. 1995; 698: 217-222.
11. Perry G: We Will Miss You Henryk. 2001; 3: 1.
12. Prineas J, CS Raine, Wisniewski HM: An ultrastructural study of experimental demyelination and remyelination: Chronic experimental allergic encephalomyelitis in the central nervous system. Laboratory Invest. 1969; 21: 472-483.
13. Raine CS, Wisniewski HM, Prineas J: An ultrastructural study of experimental demyelination and remyelination: Chronic experimental allergic encephalomyelitis in the central nervous system. Laboratory Invest. 1969; 21: 316-327.
14. Robakis N, Wisniewski HM, Jecins EA, Devine-Cage EA, Houck GE, Yao XL, Ramakrishna N, Wolf G, Silverman WP, Brown WT: Chromosome 21q21 sublocalisation of gene encoding beta-amyloid peptide in cerebral vessels and neurotic (senile) plaques of people with Alzheimer's disease and Down syndrome. Lancet 1987; I: 384-385.
15. Terry RD: Henry M. Wisniewski-fond memories J. Alzheimer's disease. 2001; 3: 5.
16. Trojanowski JO, Shin RW, Schmidt ML, Lee VMY: Relationship between plaques tangles and dystrophic processes in Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging 1995; 16: 335-340.
17. Wisniewski H, Terry RD, Hirano A: Neurofibrillary Pathology. J. Neurology Exper. Neurology 1970; 29: 163-176.
18. Wisniewski HM, Narang HK, Terry RD: Neurofibrillary tangles of paired helical filaments. J. Neurological Sciences 1976; 27: 173-181.
19. Wisniewski HK, Bloom BR: Primary demyelination as an nonspecific consequence of a cell mediated immune reaction J. Exper. Medic. 1975; 141; 346-359.
20. Wisniewski KE, Wisniewski HK, Wen GY: Occurrence of neuropathological changes and dementia of Alzheimer's disease in Down syndrome. Annals of Neurology 1985; 17: 285-282.
21. Wisniewski HK, Wegiel J, Wang KC, Kujawa M, Lanch B: Ultrastructural studies of the cells forming amyloid in the classical plaques. Can. J. Neurological Sci. 1989; 16; 535-542.
22. Wisniewski HK, Laloski M, Bobik M, Russel M, Strosznajder J, Frangione B: Amyloid ί 1-42 desits, do not lead to Alzheimer's neurotic plaques in aged dogs. Biochem. Journal 1996; 313: 575-580.
23. Wisniewski HK, Wegiel J, Wang KC, Lach B: Ultrastructural studies of the cells foming amyloid in the cortical vessel wall in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 1992; 84: 117-127.
24. Wisniewski HM, Wegiel J, Kotula L: Some neuropathological aspect of Alzheimer's disease and its relevance to other disciplines. David Oppenheimer memorial Lecture 1995. Neuropathology and Applied Neurobiology. 1996; 22: 3-11.
25. Wisniewski T: Henry Wisniewski MD, Ph. D J. Alzheimer's disease. 2001; 3: 7-22.