| |||
| |||
Παρατηρήσεις από 12ετή χορήγηση κλοζαπίνης σε άρρενες ψυχωτικούς
ασθενείς
ΜΑΡΙΑ ΔΙΑΟΥΡΤΑ - ΤΣΙΤΟΥΡΙΔΟΥ*, ΣΑΒΒΑΣ Γ ΤΣΙΤΟΥΡΙΔΗΣ**
Ψυχιατρικό Νοσοκομείο Αττικής 15ο Ψυχιατρικό Τμήμα Δ/ΤΗΣ: Dr Σάββας Γ. Τσιτουρίδης
*Αναπλ. Δ/ντής Ψυχ/τρος
**Δ/ντής Ψυχ/τρος
Περίληψη
Εκτιμήθηκε το αποτέλεσμα θεραπείας με κλοζαπίνη (μέση ημερήσια δόση 381,7±61,5
mg) που χορηγήθηκε σε 134 χρόνιους ψυχωτικούς ασθενείς (μέση διάρκεια νόσου
19,3±7,9 χρόνια) επί διάστημα μέχρι και 12 χρόνια (1987-1999), λόγω ανεπιτυχούς
θεραπείας με άλλα αντιψυχωτικά ή σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από αυτά.
Βελτίωση παρουσίασαν 91 ασθενείς (67,9%), οι 66, μάλιστα (49,3%) σημαντική βελτίωση μέχρι πλήρους ύφεσης της ψυχοπαθολογίας που αφορούσε θετικά και αρνητικά συμπτώματα, παρετείνετο δε και πέραν του έτους μετά την έναρξη της θεραπείας με κλοζαπίνη.
Σε 43 (32,1%), η θεραπεία διακόπηκε πρόωρα, σε ορισμένους απαιτήθηκε συγχορήγηση άλλων φαρμάκων, ενώ 9 (6,7%) ενεφάνισαν μη ελέγξιμες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Επιπλέον, 41 (48,7%) από τους ασθενείς που συνέχισαν κλοζαπίνη έναντι 9 (18,4%) στους οποίους διακόπηκε, παραμένουν σταθερά εκτός Νοσοκομείου κατά το τέλος της παρακολούθησης, με σημαντικά μικρότερη μέση διάρκεια ενδονοσοκομειακής νοσηλείας ανά έτος διάρκειας νόσου (4,4±4,8 έναντι 6,1±4,4 μήνες).
Συμπερασματικά, επιβεβαιώνεται και από την παρούσα μελέτη ότι η κλοζαπίνη είναι αποτελεσματικό φάρμακο με ικανοποιητική σχέση κίνδυνος/ωφέλεια.
Εισαγωγή
Παρά τη μεγάλη πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στην θεραπεία των ψυχωτικών ασθενών με την χρήση των αντιψυχωτικών φαρμάκων, παλαιότερων και νεώτερων, σημαντικός αριθμός από τους εν λόγω ασθενείς δεν επωφελείται ικανοποιητικά από τις θεραπείες αυτές.
Ένα από τα φάρμακα που αποδείχθηκε επωφελές για τους αρρώστους αυτούς είναι η κλοζαπίνη που η κλινική της συμπεριφορά χαρακτηρίζεται από καλή αντιψυχωτική δράση που αφορά θετικά και αρνητικά συμπτώματα (Polvsen και συν. 1985, Lindstrom, 1988, Kane και συν. 1988, Naber και συν. 1989), μικρή τάση εμφάνισης εξωπυραμιδικών εκδηλώσεων, όπως επίσης και μικρή τάση εμφάνισης εκδηλώσεων όψιμης δυσκινησίας (Gerlach και Hansen 1992, Meltzer 1992). Ωστόσο, υπάρχει μια επιπλοκή, η λευκοπενία, που φαίνεται ότι συνδέεται με την θεραπεία με κλοζαπίνη σε υψηλό ποσοστό, μέχρι και 10‰ (Claghorn και συν. 1987) από ό,τι η επιπλοκή αυτή συνδέεται με τα κλασσικά αντιψυχωτικά φάρμακα, κυρίως τις φαινοθειαζίνες (μέχρι 1,25%).
Με δεδομένη την ωφείλεια που η κλοζαπίνη υποσχόταν σε χρόνιους σχιζοφρενικούς ασθενείς που δεν δείχνουν ανταπόκριση στη θεραπεία με άλλα αντιψυχωτικά φάρμακα, αλλά και με την επίγνωση του μεγαλύτερου κινδύνου, δηλ. της λευκοπενίας και, ειδικότερα, της ακοκκιοκυτταραιμίας που ενέχει η χρήση της, προχωρήσαμε στη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς νοσηλευθέντες στο 15ο Ψυχιατρικό Τμήμα του Ψ.Ν.Α. και, μάλιστα, χρόνια πριν επιτραπεί η ελεύθερη διάθεση του φαρμάκου στην ελληνική αγορά, με ειδική διαδικασία μέσω αρμόδιων κρατικών φορέων.
Τις προκαταρκτικές, κλινικές παρατηρήσεις μας από την χορήγηση του φαρμάκου σε 23, τότε σχιζοφρενικούς ασθενείς, είχαμε παρουσιάσει στο 12ο Πανελλήνιο Ψυχιατρικό Συνέδριο, στον Βόλο, το 1991. Είχαμε, τότε, διατυπώσει την άποψη ότι: α) η κλοζαπίνη είναι αποτελεσματικό αντιψυχωτικό φάρμακο, ειδικότερα για τους χρόνιους σχιζοφρενικούς ασθενείς που είχαν φανεί ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (52% από τους ασθενείς εκείνους είχαν παρουσιάσει αξιόλογη βελτίωση), και μάλιστα εκείνους με αρνητικά σημεία της νόσου, β) η βελτίωση του ασθενούς δεν επέρχεται στο σύνολό της κατά τα αρχικά, μόνον, στάδια της θεραπείας, αλλά μπορεί να παρατείνεται επί μακρό χρονικό διάστημα (και πέραν του έτους) και γ) δεν είχαν παρατηρηθεί αξιόλογες σε αριθμό και βαρύτητα ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η χορήγηση του φαρμάκου συνεχίζεται συστηματικά από το 1987 και εντεύθεν και προοδευτικά και άλλοι χρόνιοι ασθενείς, ορισμένοι από τους οποίους είχαν εν τω μεταξύ λάβει ανεπιτυχώς ή χωρίς σημαντικά αποτελέσματα θεραπεία με άλλα άτυπα αντιψυχωτικά, τέθηκαν υπό την θεραπεία αυτή. Σήμερα, μπορούμε να παρουσιάσουμε παρατηρήσεις και σχόλια από την χορήγηση της κλοζαπίνης σε ήδη 134 συνολικά ασθενείς (117 Σχιζοφρενικούς, 11 Σχιζοθυμικούς, 2 με Μανία, 2 με Μελαγχολία και 2 με Παιδική Ψύχωση), να ιχνηλατήσουμε ενδείξεις για την κλινική συμπεριφορά του φαρμάκου και να αναζητήσουμε στοιχεία, που θα επιτρέψουν την καλύτερη εξοικείωσή μας με την χορήγηση του φαρμάκου αυτού.
Ασθενείς και Μέθοδος
Η εργασία στηρίχθηκε στην μελέτη 134 χρόνιων αρρένων, ψυχιατρικών ασθενών, ανθεκτικών στη συνήθη αγωγή, που νοσηλεύτηκαν στο 15ο Ψυχιατρικό Τμήμα του Ψ.Ν.Α. για ποικίλα χρονικά διαστήματα, κατά την δωδεκαετία 1987-1999 και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κλοζαπίνη, μετά σχετική ενημέρωση των οικείων τους αλλά και των ίδιων, όπου αυτό ήταν εφικτό, τόσο για τους στόχους όσο και τις ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας αυτής. Όλοι οι ασθενείς ήταν χρόνιοι, με μακρές ενδονοσοκομειακές νοσηλείες, και σε όλους είχαν προηγουμένως δοκιμασθεί ποικίλλα τυπικά νευροληπτικά ή άτυπα αντιψυχωτικά φάρμακα χωρίς ικανοποιητικό αποτέλεσμα ή ακόμα, σε ορισμένους, με προοδευτική επιδείνωση και βύθιση του αρρώστου στην οπισθοδρόμηση. Όλοι ήταν σωματικά υγιείς, μετά σχετικό κλινικο-εργαστηριακό έλεγχο. Κανείς δεν ήταν εξαρτημένος από ψυχοδραστικές ουσίες. Τέλος, όλοι οι ασθενείς ήταν άρρενες, επειδή το Τμήμα μας νοσηλεύει μόνον άρρενες ασθενείς.
Όλοι οι ασθενείς έχουν παρακολουθηθεί στενά και από τους δύο συγγραφείς, καθόλη τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου, και έχει γίνει λεπτομερής και προσεκτική διερεύνηση και καταγραφή των παρατηρήσεων μας στα φύλλα νοσηλείας. Ανά εβδομάδα αρχικά, ανά μήνα μετά το εξάμηνο και ανά δύο τρεις μήνες μετά τα δύο πρώτα χρόνια της χορήγησης της κλοζαπίνης, οι ασθενείς υπεβάλλοντο σε γενικές εξετάσεις αίματος για τον έλεγχο, κυρίως, του αριθμού και του τύπου των λευκών αιμοσφαιρίων και, κατά διαστήματα, σε πλήρη κλινικο-εργαστηριακό έλεγχο, για τη διαπίστωση της κατάστασης της σωματικής τους υγείας.
Οι κλινικές παράμετροι που διερευνήθηκαν είναι:
Αποτελέσματα
Τα αποτελέσματα μας φαίνονται από τους παρακάτω Πίνακες:
Στον Πίνακα 1 φαίνονται τα νοσήματα από τα οποία έπασχαν οι άρρωστοι μας, σύμφωνα με την Τέταρτη Αναθεώρηση του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών από την Αμερικανική Ψυχιατρική Εταιρεία (D.S.M. - IV, 1994). Οι 117 από αυτούς (87,3%) ήταν Σχιζοφρενικοί, οι 11 (8,2%) Σχιζοσυναισθηματικοί, 2 (1,5%) έπασχαν από Μανία και 2 (1,5%) από Μελαγχολία. Τέλος υπάρχουν και δύο ασθενείς που έπασχαν από Αποδιοργανωτική Διαταραχή της Παιδικής Ηλικίας (Childhood Disintegrative Disorder) που για λόγους οικονομίας της συζήτησης, χαρακτηρίζουμε στον Πίνακα με τον παλαιό όρο «Παιδική ψύχωση».
Ειδικότερα, 44 από τους 117 σχιζοφρενικούς (37,6% από αυτούς ή 32,8% του συνόλου) έπασχαν από τον Αποδιοργανωτικό Τύπο της Νόσου, 27 (23,1% ή 20,2% αντίστοιχα) από τον Χρόνο Αδιαφοροποίητο και 46 (39,3% των σχιζοφρενικών η 34,3% του συνόλου) από τον Παρανοειδή (Πίνακας 1α).
Στον Πίνακα 2 απεικονίζονται ορισμένα γενικά χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης (οι τιμές αποδίδονται σε έτη). Η συνδυασμένη εκτίμηση των δεδομένων αυτών, δηλαδή η σχετικά μικρή μέση ηλικία, με την επίσης σχετικά μικρή μέση ηλικία έναρξης της νόσου, σχετιζόμενες με την μακρότατη μέση διάρκεια νόσου και την επίσης μακρότατη μέση διάρκεια ενδονοσοκομειακής νοσηλείας, καταδεικνύουν με σαφήνεια την χρονιότητα των ασθενών μας και την σοβαρότητα της κατάστασής τους.
Ο Πίνακας 3 δείχνει ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης τέθηκαν σε θεραπεία με κλοζαπίνη, επειδή η μέχρι τότε χορηγούμενη θεραπεία με άλλα αντιψυχωτικά είχε ή ανύπαρκτο ή μη ικανοποιητικό αποτέλεσμα, ή ακόμα δεν μπορούσε να αποτρέψει προϊούσα επιδείνωση και οπισθοδρόμηση των ασθενών. Μόλις 8 ασθενείς τέθηκαν σε θεραπεία κλοζαπίνης, λόγω ιδιαίτερα σοβαρών και έντονων εξωπυραμιδικών εκδηλώσεων με την προηγούμενη θεραπεία, ενώ σε 10 ασθενείς, ο βασικός λόγος για την έναρξη θεραπείας με κλοζαπίνη, ήταν σοβαρές οψιμοδυσκινητικές εκδηλώσεις, παράλληλα με την ανάγκη μακρόχρονης συνέχισης αντιψυχωτικής αγωγής. Τέλος, σε 12 ασθενείς συνυπήρχαν τουλάχιστον δύο από τους παραπάνω λόγους, δηλαδή το μη ικανοποιητικό αποτέλεσμα και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από την προηγούμενη θεραπεία.
Στον επόμενο Πίνακα 4 φαίνεται ότι:
α) Η μέση τελική ημερήσια δόση κλοζαπίνης ανήλθε στα 381,7±61,5 mg (εύρος τιμών: 200-700 mg).
β) Η μέση διάρκεια της θεραπείας με κλοζαπίνης έφθασε τους 38,5±39,2 μήνες (εύρος τιμών: 1 μήνας-12 χρόνια), χρόνος επαρκής, νομίζουμε, για την συναγωγή χρήσιμων και ασφαλών συμπερασμάτων.
Στον επόμενο Πίνακα 5, παρουσιάζεται ο αριθμός των ασθενών μας στους οποίους κατέστη αναγκαία η συγχορήγηση συνοδού θεραπείας καθώς επίσης και το είδος της θεραπείας αυτής. Πράγματι, σε μικρό αριθμό ασθενών, κρίθηκε αναγκαίο να συνδυασθεί η κλοζαπίνη με άλλα φάρμακα για την επίτευξη του επιθυμητού αποτελέσματος ή τον έλεγχο τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ειδικότερα, σε 9 ασθενείς (6,7%) κρίθηκε αναγκαίο να συγχορηγηθούν, για κάποιο χρονικό διάστημα στη διάρκεια της θεραπείας με κλοζαπίνη, μικρές δόσεις άλλου αντιψυχωτικού, λόγω μικρής ή μη αναμενόμενης παροδικής επίτασης της ψυχοπαθολογίας. Έτσι σε 4 περιπτώσεις (που αφορούσαν περίοδο ευρείας, ακόμη, χρησιμοποίησης νευροληπτικών) προτιμήσαμε τη θειοριδαζίνη, μέχρι 200 mg την ημέρα, και σε 2, πιο πρόσφατα, χορηγήσαμε ρισπεριδόνη, 2-4 mg ημερησίως, με προοδευτική μείωση της δόσης μέχρι πλήρους διακοπής, ανάλογα με την εξέλιξη της ψυχοπαθολογίας του αρρώστου. Σε 3 από τους 9 αυτούς ασθενείς, όπου θεωρήσαμε ότι υπήρχαν ,πρωτοπαθείς κατατονικές εκδηλώσεις (εμφάνιση επιθετικής συμπεριφοράς ή στερεοτυπιών, πιθανών προάγγελων ψυχοκινητικής διέγερσης), χορηγήσαμε ήπιες, επίσης, δόσεις κλοπενθιξόλης (Clopixol). Τα αποτελέσματα από την παροδική ταυτόχρονη χορήγηση των ως άνω φαρμάκων, ήταν πολύ ικανοποιητικά. Πάντως ο πολύ μικρός αριθμός ασθενών που υποβλήθηκαν σ' αυτό τον συνδυασμό, επιβάλλει ιδιαίτερη προσοχή στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και παραπέρα διερεύνηση του θέματος σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.
Βενζοδιαζεπίνες χορηγήθηκαν επίσης περιστασιακά, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας, σε 15 ασθενείς είτε για την ύφεση άγχους ή ενδοψυχικής ανησυχίας είτε για τη βελτίωση του ύπνου.
Σε ασθενείς χορηγήθηκαν άλατα Li. Οι 4 ήταν σχιζοθυμικοί, ενώ οι άλλοι 2 έπασχαν από Μανία. Αντιπαρκινσονικά - αντιχολινεργικά φάρμακα (συνήθως βιπεριδένη-Akineton και σπάνια υδροχλωρική τριεξυφαινυδίλη - Artane) χορηγήθηκαν σε 8 ασθενείς (5,9%) από τους οποίους 3 ήταν σχιζοσυναισθηματικοί και 3 έπασχαν από Συναισθηματική Διαταραχή, ενώ σε ένα σχιζοφρενικό θεωρήθηκε αναγκαία η χορήγηση αντιυποτασικού φάρμακου (διυδροεργοταμίνη-Pervone), για την αντιμετώπιση ορθοστατικού συνδρόμου. Τέλος, στους ασθενείς μας με Μελαγχολία εχορηγούντο παράλληλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα, ενώ σε όσους ενεφάνισαν «Ε» κρίσεις ή ΗΕΓ-φικές αλλοιώσεις χορηγήθηκε βαλπροϊκό νάτριο.
Ο επόμενος Πίνακας 6 δείχνει με σαφήνεια ότι μόλις 43 ασθενείς (32,1%) παρέμειναν αμετάβλητοι η επιδεινώθηκαν καθ' οιονδήποτε τρόπο μετά την χορήγηση κλοζαπίνης. Οι υπόλοιποι 91 (67,9%) παρουσίασαν βελτίωση η οποία, στους μισούς, περίπου, ασθενείς (66 ή 49,3%) ήταν από σημαντική μέχρι και απρόσμενα θεαματική.
Ειδικότερα, παρατηρείται διαφορά ως προς το ποσοστό βελτίωσης μεταξύ των υποομάδων των σχιζοφρενικών ασθενών. Συγκεκριμένα, βελτιώθηκε το 70,4% των πασχόντων από τον αποδιοργανωτικό τύπο έναντι 65,9% εκείνων με παρανοειδή και 63,0% των ασθενών που έπασχαν από το χρόνιο αδιαφοροποίητο τύπο της Σχιζοφρενικής Ψύχωσης. Οι διαφορές, πάντως, δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.
Η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας σε ό,τι αφορά την κατηγοριοποίηση των συμπτωμάτων έδειξε ότι τα θετικά συμπτώματα υποχώρησαν σε 67 ασθενείς από τους συνολικά 91 που βελτιώθηκαν (73,6%), ενώ τα αρνητικά υποχώρησαν σε 73 από τους 91 αυτούς ασθενείς (80,2%) Είναι, επομένως, αξιοσημείωτο ότι η κλοζαπίνη συνετέλεσε ουσιαστικά στη βελτίωση τόσο της θετικής όσο και της αρνη
τικής ψυχοπαθολογίας. Επιπρόσθετα αναφερουμε ότι σε αρκετές περιπτώσεις η βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων προηγήθηκε εκείνης των θετικών.
Στον Πίνακα 7 αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την χορήγηση κλοζαπίνης και η βαρύτητά τους.
Αναφέρουμε ότι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που σημειώθηκε ήταν η σιαλόρροια, που σε δυο ασθενείς (ο ένας έπασχε από Σχιζοθυμική Διαταραχή και ο άλλος από Σχιζοφρενική Ψύχωση) οδήγησε σε οριστική διακοπή του φαρμάκου, ενώ σε 4 άλλους οδήγησε σε προσωρινή διακοπή και επαναχορήγηση σε μικρότερες δόσεις, με βραδύτερη του συνήθους αύξηση της δοσολογίας και διατήρηση της τελικής δόσης σε χαμηλότερα επίπεδα από την αρχική χορήγηση. Σε 4 ασθενείς παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών ενζύμων, σε δύο από αυτούς, μάλιστα, η αύξηση επισημάνθηκε, κατά τον δεύτερο και τρίτο μήνα της χορήγησης κλοζαπίνης και υποχρέωσε σε διακοπή της χορήγησής της. Σε κάποιον άλλο ασθενή παρουσιάστηκε καταστολή στην ψυχοκινητικότητα τόσο έντονη, ώστε να είναι χωρίς περιεχόμενο η εμμονή στη χορήγηση του φαρμάκου, ενώ τέλος σε κάποιον άλλο παρουσιάστηκε τόσο εκσεσημασμένη αύξηση ηωσινόφιλων (70% των λευκών σε κάποια από τις μετρήσεις) που δεν μπορούσε να ελεγχθεί με μείωση της δοσολογίας και οδήγησε επίσης στην διακοπή χορήγησης του φαρμάκου. Σημειώνουμε ακόμη ότι σε δύο μόνο ασθενείς παρατηρήσαμε δραματική μείωση των λευκών και υποχρεωθήκαμε να διακόψουμε το φάρμακο. Τέλος, 2 ασθενείς παρουσίασαν ΗΕΓφικές αλλοιώσεις και 2 «Ε» κρίσεις τύπου «Grand Μal». Στη μία περίπτωση που παρατηρήθηκε κατά το πρώτο διάστημα εφαρμογής του φαρμάκου, προχωρήσαμε στην διακοπή χορήγησής του, ενώ στις άλλες 3 που παρουσιάστηκαν μετά την επίσημη κυκλοφορία της κλοζαπίνης στην ελληνική αγορά, χορηγήσαμε αντιεπιληπτική αγωγή (βαλπροϊκό νάτριο) με πολύ καλά αποτελέσματα.
Οι υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες που πάντως δεν παρουσιάσθηκαν με μεγάλη συχνότητα, ήταν ήπιες και δεν δημιούργησαν εν γένει προβλήματα στους αρρώστους. Τέλος, η ταυτόχρονη με την κλοζαπίνη χορήγηση και άλλων ψυχοτρόπων φαρμάκων, δεν φάνηκε να επηρέασε ουσιαστικά την εμφάνιση ή την βαρύτητα ανεπιθύμητων ενεργειών.
Από τον Πίνακα 8 φαίνεται ότι σε 43 ασθενείς (32,1%), το φάρμακο διακόπηκε πρόωρα, μικρό χρονικό διάστημα μετά την έναρξη χορήγησης του. Από αυτούς, στους 20 (από τους οποίους 2 πάσχουν από Συναισθηματική και 1 από Σχιζοθυμική Διαταραχή), η διακοπή έγινε λόγω μη ικανοποιητικού αποτελέσματος και στους 9 (από τους οποίους 1 ήταν Σχιζοθυμικός) λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Τέλος, σε 14 ασθενείς έγινε διακοπή του φαρμάκου σε ποικίλα χρονικά διαστήματα από την έναρξη χορήγησής του, λόγω μη συμμόρφωσης και κακής συνεργασίας του ασθενή και του περιβάλλοντός του, με συνέπεια την ακύρωση του οποιουδήποτε δυνητικά ικανοποιητικού αποτελέσματος.
Σημειώνουμε ότι το φάρμακο διεκόπη και σε 7 ακόμα ασθενείς, σε ποικίλα χρονικά διαστήματα από την έναρξη χορήγησής του, επειδή είχε σημειωθεί ελάχιστη μόνον βελτίωση της ψυχοπαθολογίας και η συστηματική μετανοσοκομειακή παρακολούθηση δεν ήταν δυνατή για αντικειμενικούς λόγους.
Τελικά, από τους 134 συνολικά ασθενείς, οι 84 συνέχιζαν τη θεραπεία με κλοζαπίνη μέχρι το πέρας της περιόδου παρακολούθησης, λόγω του ικανοποιητικού αποτελέσματος και της συνεπούς συμμόρφωσής τους προς τις εκάστοτε οδηγίες, ενώ στους υπόλοιπους 50 είχε διακοπεί.
Σε ό,τι αφορά τον ρυθμό εξόδου από το Νοσοκομείο μετά τη χορήγηση της κλοζαπίνης, στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (Πίνακας 9), 48 άρρωστοι (35,8%) παραμένουν ακόμα στο Νοσοκομείο. Από τους υπόλοιπους 86 (64,2%), οι 50 (37,3% του συνόλου) παραμένουν σταθερά εκτός Νοσοκομείου ενώ οι 35 (26,9%) πραγματοποίησαν ήδη 1-4 επανεισαγωγές.
Αν η παράμετρος αυτή μελετηθεί στους ασθενείς εκείνους που παρέμειναν υπό κλοζαπίνη μέχρι τέλους της περιόδου παρακολούθησης (ΟΜΑΔΑ Α, n=84 ή 62,7%) συγκριτικά με εκείνους στους οποίους η κλοζαπίνη διεκόπη για οποιοδήποτε λόγο και αντιμετωπίστηκαν με άλλα φάρμακα (ΟΜΑΔΑ Β, n=50 ή 37,3%) θα διαπιστωθεί ότι εκείνοι της ομάδας Α που παρέμεναν εκτός Νοσοκομείου (41 ή 48,7%) υπερέχουν σημαντικά των αντίστοιχων της ομάδας Β (9 ή 18,4%). Όσοι από την ομάδα Α εξακολουθούν να παραμένουν στο Νοσοκομείο (22 ή 26,2%) είναι ολιγότεροι εκείνων της ομάδας Β (26 ή 52,0%) και η διαφορά αυτή είναι επίσης στατιστικά σημαντική.
Τέλος, ανάλογος αριθμός ασθενών και των δύο ομάδων εξακολουθεί να πραγματοποιεί επανεισαγωγές, σε μερικές δε περιπτώσεις ασθενών της ομάδας Β υπό τη μορφή του φαινομένου των περιστρεφομένων θυρών.
Στον τελευταίο Πίνακα 10 απεικονίζεται η διάρκεια της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας ανά έτος διάρκειας νόσου. Και ενώ για το σύνολο των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κλοζαπίνη η παράμετρος αυτή δεν φαίνεται να μεταβάλλεται, διαφοροποιείται εμφανώς, μελετώμενη χωριστά στην Ομάδα Α και την Ομάδα Β. Συγκεκριμένα, στους ασθενείς της Ομάδας Α' παρουσιάζεται μείωση ενώ, αντίστοιχα, στους ασθενείς της Ομάδας Β' αύξηση της διάρ κειας της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας. Μολονότι οι διαφορές δεν είναι στατιστικά σημαντικές, είναι εμφανής η τάση περιορισμού του χρόνου παραμονής στο Νοσοκομείο για τους ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη για σημαντικό χρονικό διάστημα.
Αν, μάλιστα, η παράμετρος αυτή μελετηθεί, μετά την έναρξη χορήγησης της κλοζαπίνης, μεταξύ των ασθενών της Ομάδας Α' (4,43±4,77) και των ασθενών της ομάδας Β' (6,12±4,44) είναι εμφανής η παράταση του χρόνου ενδονοσοκομειακής νοσηλείας για τους ασθενείς της Ομάδας Β' και η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική (t=2,072 p±0,05).
Συζήτηση
Στην εργασία αυτή, επιχειρήσαμε να διερευνήσουμε την αποτελεσματικότητα της κλοζαπίνης και την τυχόν εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από την χορήγησή της και, γενικότερα, να μελετήσουμε την κλινική συμπεριφορά της σε χρόνιους ψυχωτικούς ασθενείς που είχαν κριθεί ως ανθεκτικοί σε προηγούμενες προσπάθειες θεραπείας με άλλα, κυρίως κλασσικά αντιψυχωτικά φάρμακα.
Το γεγονός ότι το φάρμακο χορηγήθηκε στους αρρώστους επί μακρό χρονικό διάστημα, που για ορισμένους ξεπερνά και τα (12) χρόνια, ότι καθόλο αυτό το χρονικό διάστημα οι ασθενείς τελούν υπό την άμεση, προσωπική, παρακολούθηση μας και ότι, για όλους τους ασθενείς μας αυτούς, υπάρχουν λεπτομερειακά καταγεγραμμένα παρατηρήσεις και στοιχεία από την περιοδική διερεύνησή τους, επιτρέπουν να θεωρούμε τα δεδομένα που προέκυψαν αξιόπιστα και τα συμπεράσματα που τεκμαίρονται από αυτά ασφαλή.
Κατά πρώτον, είναι νομίζουμε σαφές ότι οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η κλοζαπίνη είναι χρόνιοι και, αν και σχετικά μικρής παρούσας ηλικίας, έχουν μακρά διάρκεια νόσου και επίσης μακρά διάρκεια ενδονοσοκομειακής νοσηλείας. Αυτά, σε συνδυασμό με το ότι στους ασθενείς αυτούς είχαν αποτύχει ποικίλα θεραπευτικά σχήματα με άλλα αντιψυχωτικά πριν χορηγηθεί η κλοζαπίνη, επιτρέπουν να τους θεωρούμε ως πάσχοντες από ανθεκτική στη θεραπεία μορφή της ψύχωσης.
Η εκτίμηση αυτή ενισχύεται και από το γεγονός ότι 104 από τους 134 άρρωστους μας (δηλ. το 77,6%) τέθηκαν σε θεραπεία με κλοζαπίνη λόγω μη ικανοποιητικού αποτελέσματος από άλλες θεραπείες και μόνον οι 30 (δηλ. το 22,4%) για άλλους λόγους.
Είναι, ακόμα, ενδιαφέρον να αναφερθεί ότι, μεταξύ των ασθενών του δείγματός μας, οι παρανοειδείς αποτελούν μόλις το 39,3% των σχιζοφρενικών, ενώ οι πάσχοντες από τον αποδιοργανωτικό και τον χρόνιο αδιαφοροποίητο τύπο της νόσου, αποτελούν το 60,7%. Η κατανομή αυτή βρίσκεται σε αντίθεση με ανάλογη διαγνωστική κατανομή σε άλλες μελέτες (Naber και συν. 1992), αλλά ίσως ερμηνεύει ως ένα βαθμό τη μακρά ενδονοσοκομειακή νοσηλεία και την ανθεκτικότητα των ασθενών μας στις εφαρμοζόμενες θεραπείες.
Η μέση ημερήσια δόση ήταν σχετικά υψηλή (381,7±61,5 mg) όμως δεν αποκλίνει από τα αναφερόμενα σχετικά στη διεθνή βιβλιογραφία. Σύμφωνα με αυτά, η ημερήσια δοσολογία του φάρμακου ποικίλλει ευρέως από 215±156 ng (Naber και συν. 1992) μέχρι πολύ υψηλότερες τιμές, έως και 900 mg ημερησίως (Lindstrom 1987, Claghorn και συν 1987, Kane και συν. 1998, Meltzer και συν. 1990). Είναι πιθανόν, τη σχετικά υψηλή δόση να επέβαλε στους ασθενείς μας, η μεταξύ αυτών υπεροχή εκείνων με σχιζοφρενικές διαταραχές ή τύπους συμπτωμάτων που θεωρούνται ως ιδιαίτερα επιφυλακτικής πρόγνωσης.
Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της κλοζαπίνης, τα ευρήματά μας συμφωνούν τόσο με προγενέστερά μας, αν και εκείνα είχαν παρατηρηθεί σε σημαντικά μικρότερο αριθμό ασθενών, με σαφώς μικρότερη διάρκεια χορήγησης (Τσιτουρίδης και συν. 1991) όσο και με αντίστοιχα από άλλες μελέτες (Kane και συν. 1988, Lindstrom 1988, Gerlach και συν. 1989, Meltzer και συν. 1989, Kane 1992, Naber και συν. 1992), και δείχνουν ότι ποσοστό 67,9% περίπου των αρρώστων μας, παρουσίασαν, στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης, βελτίωση μέχρι και πλήρη ύφεση της ψυχοπαθολογίας σε ορισμένες περιπτώσεις.
Ειδικότερα, πρέπει να σημειωθεί ότι υψηλότερο ποσοστό ασθενών με αποδιοργανωτικό, κυρίως, τύπο σχιζοφρένειας, παρουσίασε σημαντική βελτίωση της ψυχοπαθολογίας, συγκριτικά με τους παρανοειδείς και όσους έπασχαν από τον χρόνιο αδιαφοροποίητο τύπο της νόσου. Τούτο πιθανόν μπορεί να ερμηνευθεί από την κλασσική γνώση (Kaplan και Sadock 1985) ότι ο παρανοειδής τύπος έχει ευνοϊκότερη πρόγνωση από τον αποδιοργανωτικό ή τον χρόνιο αδιαφοροποίητο. Επομένως, οι παρανοειδείς ανταποκρίνονται περισσότερο ικανοποιητικά στη θεραπεία με άλλα αντιψυχωτικά και συνεπώς, λιγότεροι από αυτούς θεωρούνται πραγματικά ανθεκτικοί, ώστε να περιληφθούν στο δείγμα μας. Έτσι, δικαιολογείται ο μεγαλύτερος αριθμός σχιζοφρενικών με αποδιοργανωτικό ή χρόνιο αδιαφοροποίητο τύπο της νόσου στο δείγμα μας και, κατά συνέπεια, ότι μεγαλύτερος αριθμός από αυτούς, ευνοήθηκε από την χρήση της κλοζαπίνης.
Ένα άλλο στοιχείο που συνδέεται και σχετίζεται με το προηγούμενο είναι ότι τα αρνητικά σημεία της νόσου, που κλασσικά απαντώνται συχνότερα σε σχιζοφρενικούς με αποδιοργανωτικό ή χρόνιο αδιαφοροποίητο τύπο νόσου, βελτιώθηκαν στο 80,2% περίπου των ασθενών μας, ενώ η παραγωγική σημειολογία, συχνότερα απαντώμενη στους παρανοειδείς σχιζοφρενικούς, παρουσίασε ύφεση σε χαμηλότερο ποσοστό ασθενών (73,6%).
Τα ευρήματα αυτά φαίνεται να έρχονται σε αντίθεση με σχετικά βιβλιογραφικά δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία, ο παρανοειδής τύπος της σχιζοφρένειας παρουσιάζει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία (Kane, 1992) ή η υποχώρηση των θετικών συμπτωμάτων ήταν συχνότερη και περισσότερο εντυπωσιακή από την υποχώρηση των αρνητικών (90% και 45% αντίστοιχα, Naber και συν. 1992). Οι διαφορές αυτές νομίζουμε ότι σχετίζονται με την συγκεκριμένη σύνθεση του πληθυσμού των ασθενών στους οποίους τα χορηγήσαμε και επιβεβαιώνουν τις σχετικές προκαταρκτικές παρατηρήσεις μας (Τσιτουρίδης και συν. 1991).
Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα που προέκυψε από την χορήγηση της κλοζαπίνης και πρέπει να τονισθεί είναι ότι η βελτίωση της ψυχοπαθολογίας παρατείνεται επί μακρό χρονικό διάστημα, και πέραν του έτους, τόσο της θετικής, όσο και κυρίως της αρνητικής, όπως αυτό, άλλωστε έχει ήδη αναφερθεί (Kane και συν. 1988, Meltzer και συν. 1989, Meltzer και συν. 1990, Τσιτουρίδης και συν. 1991).
Ειδικότερα οι Meltzer και συν. (1990) θεωρούν, ότι μόλις το 37% των ασθενών τους παρουσίασαν βελτίωση της βασικής βαθμολογίας της BPRS κατά 20% μέσα στις πρώτες 6 εβδομάδες χορήγησης της κλοζαπίνης, ενώ το 61% των ασθενών παρουσίασε την ίδια πρόοδο στους 6 πρώτους μήνες της χορήγησης.
Εντύπωσή μας, πάντως, είναι ότι το φάρμακο πρέπει να χορηγείται περίπου επί 6 εβδομάδες και, εφόσον υπάρχουν ενδείξεις έστω απλά ενθαρρυντικές, να συνεχισθεί η χορήγησή του επί τουλάχιστον άλλο τόσο χρονικό διάστημα σε επαρκείς δόσεις, προκειμένου τελεσίδικα να αποφασισθεί εάν το αποτέλεσμα είναι ή δυνατόν να είναι ικανοποιητικό ή όχι.
Ανεπιθύμητες ενέργειες από την χορήγηση της κλοζαπίνης παρουσιάστηκαν σε λιγότερους από τους μισούς αρρώστους μας (45,5%), αντίθετα με άλλες εργασίες, όπου το ποσοστό ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αρκετά υψηλότερο (68%, Naber και συν. 1992). Ωστόσο, εκείνες που ήταν ιδιαίτερα σοβαρές και απαίτησαν ειδικούς χειρισμούς, ακόμα και πλήρη διακοπή της κλοζαπίνης, αφορούσαν μόνο το 13,4% των περιστατικών. Αξίζει ακόμη, να αναφερθεί η επιβεβαίωση από τα ευρήματα μας και αναφερόμενη στη διεθνή βιβλιογραφία (Naber και συν. 1992) έλλειψη σοβαρών εξωπυραμιδικών εκδηλώσεων, ενώ περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας αντιμετωπίσαμε μόνο δύο και αυτές σε ασθενείς που είχαν τεθεί σε θεραπεία με την κλοζαπίνη μόλις κατά τα τελευταία χρόνια της υπό μελέτη χρονικής περιόδου. Σημειώνουμε ότι και από τους δύο αυτούς ασθενείς απουσίαζε το κλινικό σκέλος του συνδρόμου (πυρετός κλπ.). Η τελευταία αυτή παρατήρηση έμμεσα επιβεβαιώνει την διατυπωθείσα άποψη (Naber και Hippius, 1990), ότι, υπό συστηματικό έλεγχο, ο κίνδυνος εμφάνισης λευκοπενίας δεν είναι σημαντικά μεγαλύτερος από ό,τι σχετικά συμβαίνει με τα κλασσικά αντιψυχωτικά. Γενικά, αν και υπάρχουν αναφορές (Krupp και Barnes (1989) ότι η συχνότητα της λευκοπενίας της σχετιζόμενης με την χορήγηση κλοζαπίνης, ανέρχεται στο 1-2%, σε νεώτερες εργασίες που σχεδιάστηκαν με συγκεκριμένα μέτρα έγκαιρου και τακτικού αιματολογικού έλεγχου, η συχνότητα της επιπλοκής αυτής φαίνεται μειούμενη από 0.8% των περιπτώσεων (Kane 1992). Ενδιαφέρουσα, σχετικά, είναι και η άποψη των Lieberman και συν. (1990), ότι η ακοκκιοκυτταραιμία που συνδέεται με την κλοζαπίνη, πρέπει να διερευνηθεί βαθύτερα, επειδή σύμφωνα με τους ερευνητές αυτούς υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι σημαντικός παράγοντας για την εμφάνιση της επιπλοκής αυτής, πιθανόν να είναι κάποιου τύπου κληρονομική προδιάθεση.
Συχνή ήταν και η εμφάνιση σιαλόρροιας που θεωρείται πλέον τυπική ανεπιθύμητη ενέργεια της κλοζαπίνης (Naber και συν. 1992).
Αναφέρουμε, λόγω της σπανιότητάς της, την εμφάνιση ηωσινοφιλίας σε 2 μόνο περιστατικά και μάλιστα τέτοιου βαθμού στον έναν ασθενή, που υποχρέωσε σε διακοπή του φαρμάκου.
Όσον αφορά τα περιστατικά μας με εμφάνιση «Ε» κρίσεων ή ΗΕΓ-φικών αλλοιώσεων, σημειώνουμε ότι, αν και ο κίνδυνος αυτός θεωρείται δοσοεξαρτώμενη επιπλοκή (Devinsky και συν. 1991), εν τούτοις η δόση που εχορηγείτο στους συγκεκριμένους ασθενείς δεν ήταν ιδιαίτερα υψηλή (500-600 mg ημερησίως) ενώ, αντίθετα, υπήρξαν ασθενείς που ελάμβαναν το φάρμακο σε υψηλότερες δόσεις, χωρίς να παρουσιάσουν παρόμοια προβλήματα.
Εξάλλου, το εύρημά μας ότι η χορήγηση του φαρμάκου διακόπηκε πρόωρα είτε λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (6,7% των ασθενών) είτε λόγω μη ικανοποιητικού αποτελέσματος (14,9% των αρρώστων), συνολικά σε 32,1% των ασθενών του δείγματος, βρίσκεται σε συμφωνία με ανάλογα άλλων ερευνητών (Polvsen και συν. 1985, Naber και συν. 1992) και υποδηλώνει την καλή ανοχή του φάρμακου και την αποτελεσματικότητά του, που εν πολλοίς αντισταθμίζει τους όποιους κίνδυνους επιπλοκών από την χορήγηση του.
Σε ό,τι αφορά τους ρυθμούς εξόδου των ασθενών μας από το Νοσοκομείο και τη διάρκεια της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας, παρατηρείται σημαντική αύξηση των εξόδων μετά την χορήγηση της κλοζαπίνης, σταθερή παραμονή εκτός Νοσοκομείου για μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και μείωση της διάρκειας ενδονοοκομειακής νοσηλείας για όσους ασθενείς παρέμειναν σταθερά υπό θεραπεία με κλοζαπίνη, συγκριτικά με εκείνους στους οποίους η θεραπεία αυτή διεκόπη για οποιοδήποτε λόγο.
Τα ευρήματα αυτά είναι σύμφωνα με αντίστοιχα άλλων μελετών (Lindstrom, 1988, Meltzer και συν. 1993, Breier και συν. 1993, Karpenter και συν. 1995, Avnon και Rabinowitz 1995, Wilson και Claussen 1995) και επιτρέπουν την άποψη ότι η θεραπεία με κλοζαπίνη συντελεί στην αύξηση του αριθμού εξόδων χρόνιων ψυχωτικών ασθενών, μείωση του αριθμού επανεισόδων και μείωση της διάρκειας παραμονής στο Νοσοκομείο.
Σημειώνουμε, ωστόσο, ότι τα πιο πάνω βιβλιογραφικά δεδομένα αφορούν ασθενείς με σχετικά βραχείες ενδονοσοκομειακές νοσηλείες παρά τον σχετικά μεγάλο αριθμό επανεισαγωγών και τη μέση έως μακρά διάρκεια νόσου. Τούτο, προφανώς, σχετίζεται με το υψηλής απόδοσης δίκτυο εναλλακτικών ψυχιατρικών κοινοτικών υπηρεσιών στις περιοχές ευθύνης των ερευνητικών κέντρων από όπου προέρχονται οι μελέτες και, ενδεχομένως, στη διεσταλμένη αντίληψη του όρου "ανθεκτική σχιζοφρένεια" των ερευνητών αυτών που επιτρέπει την ένταξη στις μελέτες και ασθενών με σχετικά ελαφρότερες μορφές της νόσου (Awad, 1993).
Ενδιαφέρουσες σχετικά είναι οι εργασίες των Avnon και Rabinowitz (1995) και Wilson και Claussen (1995), διότι αφορούν ασθενείς κλασσικών Ψυχιατρικών Νοσοκομείων, ανάλογους του νοσοκομειακού πληθυσμού που μελετήσαμε και, επομένως, τα αποτελέσματα μας μπορεί να θεωρηθούν περισσότερο συγκρίσιμα προς εκείνα των πιο πάνω ερευνητών που δείχνουν ότι το 40%, περίπου, των ασθενών υπό θεραπεία με κλοζαπίνη παρέμεινε εκτός Νοσοκομείου, ενώ η ανάγκη για ενδονοσοκομειακή νοσηλεία μειώθηκε σημαντικά μετά τη χορήγηση του φαρμάκου.
Το γεγονός, τέλος, ότι μόνον το 48,7% των ασθενών μας παραμένει σταθερά εκτός Νοσοκομείου έναντι του 67,9% που βελτιώθηκε συνδέεται, νομίζουμε, με την ιδιαίτερα μακρά ενδονοσοκομειακή νοσηλεία των ασθενών μας, που σχετίζεται με την βαρύτητα αλλά και την χρονιότητα της νόσου, τις συνθήκες ιδρυματισμού και την αρνητική στάση του οικογενειακού περιβάλλοντος (όταν υπάρχει), παράμετρος που θεωρείται ιδιαίτερα επιβαρυντική για την απώτερη πρόγνωση (Zito και συν. 1993).
Καταλήγοντας, επομένως, και με βάση τα ευρήματα της μελέτης αυτής, τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα και τη προσωπική μας εμπειρία από την σχετικά μακρά χορήγηση της κλοζαπίνης σε ασθενείς μας, μπορούμε να διατυπώσουμε τα ακόλουθα συμπεράσματα.
Ι. Η κλοζαπίνη παραμένει ένα ιδιαίτερα αποτελεσματικό, αντιψυχωτικό φάρμακο, απευθυνόμενο μάλιστα στις περιπτώσεις εκείνες που άλλα αντιψυχωτικά αποδεικνύονται αναποτελεσματικά και η αποτελεσματικότητά της είναι ιδιαίτερα σημαντική τόσο για την θετική όσο και την αρνητική σημειολογία και για όλους τους τύπους Σχιζοφρενικής Ψύχωσης.
Η χορήγηση της κλοζαπίνης, μειώνει δραστικά τον χρόνο ενδονοσοκομειακής νοσηλίας, ακόμη και για χρόνιους ψυχωτικούς ασθενείς που με άλλες θεραπείες παρέμεναν επί μακρόν ή μόνιμα στο Νοσοκομείο και τους επιτρέπει να εξέλθουν του Νοσοκομείου και να επιβιώσουν εξωνοσοκομειακά επί μεγάλα χρονικά διαστήματα.
ΙΙ. Είναι αξιοσημείωτο ότι ο ασθενής συνεχίζει βελτιούμενος πολύ πέραν των 6 εβδομάδων χορήγησης του φαρμάκου, χρονικού ορίου που θεωρείται επαρκές για τα τυπικά αντιψυχωτικά και, επομένως, η παράμετρος αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εκτίμηση του αποτελέσματος της θεραπείας.
ΙΙΙ. Η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (ειδικότερα αιματολογικών διαταραχών) δεν είναι ιδιαίτερα μεγάλη και, στην περίπτωση αυτή, εντοπίζονται έγκαιρα από τον τακτικό και συνεπή εργαστηριακό έλεγχο και αντιμετωπίζονται, γενικά, χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
