Η απολιποπρωτεΐνη E σε εκφυλιστικές νόσους του ΚΝΣ
ΣΕΒΑΣΤΗ ΜΠΟΣΤΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΥ, ΖΩΗ ΚΑΤΣΑΡΟΥ*, ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΓΚΙΖΑ
Γ΄ Νευρολογική Κλινική Α.Π.Θ.
*Νευρολογική Κλινική Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης

Περίληψη
Η ανακάλυψη ότι το αλληλόμορφο γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης Ε (Apo-E) εμπλέκεται στη νόσο του Alzheimer έδωσε ώθηση σε έρευνες για τη μελέτη του ρόλου της Apo-E στην παθοφυσιολογία ορισμένων νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Υπάρχουν 3 κύριες ισομορφές Apo-E (E2, E3, E4) που κωδικοποιούνται από 3 αλληλόμορφα γονίδια ε2, ε3, ε4. Δημιουργούνται έτσι 6 γονότυποι (ε2/ε2, ε3/ε3, ε4/ε4, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε4). Η δράση της Apo-E στον εγκέφαλο είναι σημαντική επειδή θεωρείται ότι συμμετέχει σε διάφορες διεργασίες νευροπροφύλαξης και ανάπλασης.

Στην ανασκόπηση αυτή παρουσιάζονται τα νεώτερα ευρήματα σχετικά με την πιθανή σχέση των διάφορων γονότυπων της Apo-E με εκφυλιστικές παθήσεις του ΚΝΣ. Οι μέχρι τώρα έρευνες γύρω από τη σχέση των γονότυπων της Apo-E με τη νόσο του Parkinson, την άνοια με σωμάτια του Lewy, την ατροφία πολλαπλών συστημάτων, τη φλοιοβασικο-γαγγλιακή εκφύλιση και τη χορεία του Huntington έδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Λέξεις κλειδιά: Απολιποπρωτεΐνη Ε, νόσος Parkinson, ατροφία πολλαπλών συστημάτων, άνοια με σωμάτια του Lewy.

Από την ανακάλυψή της το 1973¹ μέχρι σήμερα, η απολιποπρωτεϊνη Ε (Apo-Ε) έγινε αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας, η οποία αποκάλυψε πολλές από τις ιδιότητες της και την εμπλοκή της στην παθογένεια διαφόρων νοσημάτων. Το αρχικό ενδιαφέρον εστιάσθηκε στην σχέση της Apo-E με την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ και με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου^2-4. Η σημασία της Apo-E για το ΚΝΣ έγινε αντιληπτή το 1993 μετά την ανακάλυψη της σχέσης του αλληλόμορφου γονιδίου της Apo-E με την όψιμη μορφή της οικογενούς και σποραδικής νόσου Alzheimer (ΝΑ)^5-6. Στη συνέχεια η έρευνα απεκάλυψε καινούργια στοιχεία για το ρόλο της Apo-E και σε άλλα νευροεκφυλιστικά νοσήματα.

Πρώτα απ’ όλα θα εξετάσουμε τη δομή, τη γενετική και τη λειτουργία της Apo-E με έμφαση στο ρόλο της στην φυσιολογία του εγκεφάλου και στη συμμετοχή της σε μηχανισμούς πρόκλησης νευρολογικών διαταραχών.

Πρόκειται για μια πρωτεΐνη που αποτελείται από 299 αμινοξέα (ΜΒ: 34.200 Da) και σχηματίζει μια πολυπεπτιδική αλυσίδα^7-9. H πρωτεΐνη αυτή παράγεται από μια πρόδρομη με 317 αμινοξέα, μετά από απόσπαση από το αμινοτελικό της άκρο ενός πεπτιδίου 18 αμινοξέων. Η απολιποπρωτεϊνη Ε στον άνθρωπο παράγεται κυρίως στο ήπαρ και εκκρίνεται σαν Ο-γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη^7-9.

Η απολιποπρωτεϊνη Ε κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19, στην περιοχή 19q 13.2, το οποίο έχει μέγεθος 3.7 Kb (3597 νουκλεοτίδια) και περιέχει τέσσερα εξόνια και τρία ιντρόνια^7-11. Η απολιποπρωτεϊνη Ε εκφράζεται με γενετικό πολυμορφισμό. Υπάρχουν 3 κύριες Apo-E ισομορφές, Ε2, Ε3 και Ε4 που κωδικοποιούνται από 3 αλληλόμορφα γονίδια ε2, ε3 και ε4. Σαν αποτέλεσμα προκύπτουν 6 πιθανοί γονότυποι (3 ομόζυγοι και 3 ετερόζυγοι): ε 2/2, ε 2/3, ε 2/4, ε 3/3, ε 3/4, ε 4/4. Το συχνότερο αλλήλιο είναι το ε3 (παρατηρείται στο 75% των ατόμων της λευκής φυλής) και χαρακτηρίζεται από την παρουσία κυστεΐνης στο κωδικόνιο 112 και αργινίνης στο κωδικόνιο 158. Δεύτερο σε σειρά συχνότητος (15%) είναι το ε4, στο οποίο η κυστεΐνη έχει αντικατασταθεί από αργινίνη. Το ε2 παρατηρείται σε συχνότητα 10% και χαρακτηρίζεται από την παρουσία κυστεΐνης στα κωδικόνια 112 και 157⁷.

Η κύρια λειτουργία της Apo-E συνίσταται στη συμμετοχή της στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Πιο συγκεκριμένα η Apo-E αποτελεί δομικό στοιχείο των χυλομικρών, των VLDL (ειδικότερα των β-VLDL), των LDL και μιας υποομάδας των HDL λιποπρωτεϊνών (αναφέρονται σαν HDL1, HDLc ή HDL-με Apo-E)^7,8,11. Η δράση της σχετίζεται με δύο μεταβολικές οδούς⁷: 1) Οδός ανακατανομής λιπιδίων μεταξύ κυττάρων διαφορετικών οργάνων. Η Apo-E συμμετέχει στη μεταφορά της χοληστερόλης και των άλλων λιπιδίων από τις περιοχές σύνθεσης ή απορρόφησης σε κύτταρα άλλων οργάνων. 2) Οδός ανακατανομής των λιπιδίων μεταξύ κυττάρων του ίδιου ιστού ή οργάνου. Κύτταρα κορεσμένα σε χοληστερόλη και άλλα λιπίδια μπορούν να απελευθερώσουν αυτές τις ουσίες ως σύμπλοκα με την Apo-E για να μεταφερθούν σε κύτταρα που χρειάζονται τα λιπίδια για τον πολλαπλασιασμό και την επούλωση.

Η δράση της Apo-E επιτυγχάνεται μέσω της σύνδεσής της με μια ποικιλία υποδοχέων που ανήκουν στην ευρύτερη οικογένεια των LDL υποδοχέων και συγκεκριμένα στον: LDL υποδοχέα (LDLR), στον LDL-συγγενικό υποδοχέα (LRP) και στον Apo-E2 υποδοχέα (Apo-E2 R) ή VLDL υποδοχέα (VLDLR)^{8, 9, 11, 12}. Έχει διαπιστωθεί η παρουσία αυτών των υποδοχέων στον εγκέφαλο μέσω των οποίων εκδηλώνεται η δράση της Apo-E στο ΚΝΣ^12-15.

Η απολιποπρωτεϊνη Ε παρουσιάζει και λειτουργίες ανεξάρτητες από τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Η Apo-E τροποποιεί την ανοσολογική απάντηση και σε μεγάλες ποσότητες αναστέλλει την μιτογόνο διέγερση των λεμφοκυττάρων συνδεόμενη σε συγκεκριμένους υποδοχείς της επιφάνειας των λεμφοκυττάρων^7,11. Ετσι, φαίνεται ότι αποκτά έναν ευρύτερο ρόλο στην ανοσολογία και ανοσορύθμιση. Επιπρόσθετα, η Apo-E, που παράγεται από τις λείες μυϊκές ίνες, φαίνεται ότι συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό και στην κυτταρική διαφοροποίηση τους⁷.

Ένα από τα πρώτα στοιχεία που υποδεικνύουν το ρόλο της Apo-E στο ΚΝΣ προέρχεται από μελέτη σχετικά με την έκφραση του m-RNA της Apo-E στους ιστούς. Βρέθηκε ότι ο εγκέφαλος είναι η δεύτερη κύρια θέση έκφρασης m-RNA στον άνθρωπο, όπου τα επίπεδα της Apo-E ανέρχονται στο ένα τρίτο αυτών που απαντώνται στο ήπαρ¹⁶. Το m-RNA της ApoE κατανέμεται σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου¹⁶, ενώ συντίθεται και εκκρίνεται κυρίως από κύτταρα της νευρογλοίας, ειδικότερα τα αστροκύτταρα^11,13,17. Ενας αριθμός πρόσφατων μελετών αναφέρει ότι η Apo-E βρίσκεται και στους νευρώνες ¹³. Ενδονευρωνική Apo-E έχει αναγνωριστεί στον ανθρώπινο εγκέφαλο υγιών ατόμων και ατόμων με νόσο Alzheimer^13,18. Η Apo-E είναι η κύρια απολιποπρωτεϊνη στο ΕΝΥ, όπου κυκλοφορεί σαν μικρή σφαιρική και δισκοειδής λιποπρωτεϊνη, που μεταφέρει χοληστερόλη και φωσφολιπίδια μεταξύ των κυττάρων με στόχο τη διατήρηση της ομοιόστασης στο εγκεφαλικό περιβάλλον^7,8,19.

Η σημασία της Apo-E στο νευρικό σύστημα απέκτησε μια πρόσθετη διάσταση μετά την παρατήρηση ότι διεγείρεται η παραγωγή της ύστερα από τραυματισμό περιφερικού νεύρου^20-22. Το στοιχείο αυτό υποδηλώνει το ρόλο της στη νευρωνική ανάπτυξη και πλαστικότητα. Η Apo-E φαίνεται ότι συμμετέχει στην απομάκρυνση των λιπιδίων από τους εκφυλισμένους νευράξονες και στην ανακατομή τους μέσω των μακροφάγων, για την αναγέννηση των νευραξόνων αρχικά και στη συνέχεια, μέσω των κυττάρων του Schwann, για την επαναμυελίνωση.

Τέλος, ιδιαίτερης σημασίας είναι η αναφορά στις διαφορετικές επιδράσεις των ισομορφών της Apo-E στο ΚΝΣ, επειδή μπορεί να βοηθήσει στην ερμηνεία των μηχανισμών πρόκλησης διαφόρων νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Πρόκειται για στοιχεία που αναδύονται τον τελευταίο καιρό μέσα από λεπτομερείς μελέτες της δομής και της λειτουργίας της πρωτεΐνης αυτής. Ετσι, έχουν πραγματοποιηθεί in vitro μελέτες σε καλλιέργειες κυττάρων, που αφορούν στην επίδραση των ισομορφών της Apo-E στη νευρωνική ανάπτυξη. Φαίνεται ότι η Apo-E3 αυξάνει την ανάπτυξη του νευρίτη, ενώ η Apo Ε4 την αναστέλλει. Οι επιδράσεις αυτές πιθανολογείται ότι αντανακλούν τις ενδοκυττάριες λειτουργίες της Apo-E¹¹. Η Apo-E3 διεγείρει τον πολυμερισμό της β-τουμπουλίνης και σταθεροποιεί το σχηματισμό των μικροσωληνίσκων, in vitro, σε αντίθεση με την Apo-E4¹¹. Οι Strittmatter και συν ²³ διαπίστωσαν ότι, εκλεκτικά η Apo-E3 και όχι η Apo-E4, αλληλεπιδρά, με την tau πρωτεΐνη. Διατύπωσαν την υπόθεση ότι η Apo-E3 προστατεύει την tau πρωτεΐνη από την υπερφωσφορυλίωση η οποία συμβάλλει στο σχηματισμό των χαρακτηριστικών για την νόσο Alzheimer νευροϊνιδιακών αλλοιώσεων. Υπάρχει, επίσης, ένας διαρκώς αυξανόμενος όγκος στοιχείων, που δηλώνουν ότι η Apo-E μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση των νευρώνων, μέσω συμμετοχής σε διαδικασίες οξειδωτικού stress. Ο μηχανισμός αυτός είναι ακόμη υπό διερεύνηση. Φαίνεται ότι η Apo-E έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες διαφορετικού βαθμού στις ισομορφές της (η Apo Ε2 έχει την ισχυρότερη αντιξειδωτική δράση και η Apo Ε4 την ασθενέστερη)²⁴.

Η πιο γνωστή και εκτενέστερα μελετημένη συσχέτιση της Αpo-Ε με εκφυλιστικά νοσήματα του ΚΝΣ αφορά στη νόσο του Alzheimer^25,26. Ιδιαίτερο όμως ενδιαφέρον παρουσιάζουν πρόσφατες μελέτες που ερευνούν την εμπλοκή της Apo-E σε διάφορες παθήσεις με διαταραχή κινητικότητας όπως π.χ. η νόσος του Parkinson, η άνοια με σωμάτια του Lewy, η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση κ.α.

Νόσος του Parkinson

Η παθοφυσιολογία της νόσου του Parkinson (ΝΡ) είναι άγνωστη. Σύμφωνα με τα νεότερα επιστημονικά ευρήματα υποθέτουμε ότι η παθογένεια της νόσου αυτής είναι πολυπαραγοντική δηλ. η νόσος οφείλεται στην επίδραση περιβαλλοντολογικών παραγόντων σε άτομα με γενετική προδιάθεση²⁷ Όπως ήταν επόμενο η έρευνα στράφηκε προς την Apo-E και την τυχόν σχέση της με την ΝΡ. Σε μια σειρά μελετών, που αφορούσαν ασθενείς με σποραδική και οικογενή μορφή της νόσου δεν διαπιστώθηκε αύξηση της συχνότητας του ε⁴ αλληλομόρφου γονιδίου σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό^28-38. Στις μελέτες αυτές συμπεριελήφθηκαν περίπου 650 ασθενείς με ΝΡ χωρίς άνοια. Η συχνότητα του αλλήλιου ε4 κυμάνθηκε από 0,68 μέχρι 1.79. Αντίθετα οι Inzelberg και συν σε 78 ασθενείς βρήκαν αύξηση της συχνότητας του ε4 σε σχέση με τους μάρτυρες (17% έναντι 10%)³⁹. Στη γαλλική μελέτη³² της Apo-E βρέθηκε ότι το ε2 αλλήλιο ήταν στατιστικά πιο συχνό στους ασθενείς με σποραδική νόσο. Οι Harhang και συν υποστηρίζουν ότι η παρουσία ενός αλληλίου ε2 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για νόσο Parkinson³⁷

Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το ε4 αλληλόμορφο της Apo-E σχετίζεται με πρωιμότερη έναρξη της νόσου Alzheimer πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την επίδραση του Apo-E γονότυπου στην ηλικία έναρξης της νόσου του Parkinson. Οι Zaremarsi και συν⁴⁰ κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο Apo-E γονότυπος τροποποιεί την ηλικία έναρξης της νόσου. Οι ασθενείς με το ε4 αλλήλιο είχαν την πρωιμότερη έναρξη, ενώ αυτοί που είχαν το ε2 παρουσίαζαν οψιμότερη έναρξη. Σε επόμενες μελέτες όμως δεν διαπιστώθηκε επίδραση του γονότυπου της Apo-E στην ηλικία έναρξης της νόσου^41,42. Σε μια όμως πρόσφατη μελέτη στην οποία δεν αποδείχθηκε σχέση του Apo-E γονότυπου με την ΝΡ βρέθηκε ότι η ηλικία έναρξης της νόσου ήταν μικρότερη σε ασθενείς με γονότυπο ε2/ε3 σε σχέση με εκείνους με ε3/ε3⁴³. Επισημαίνουν οι ίδιοι ερευνητές ότι οι ενδείξεις αυξημένου κινδύνου εμφάνισης νόσου του Parkinson ιδιαίτερα πρώιμης έναρξης σε σχέση με το ε2 αλλήλιο έρχονται σε αντίθεση με τα ευρήματα στην ΝA, όπου το ε2 σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Παραμένει αδιευκρίνιστο γιατί το ίδιο αλληλόμορφο γονίδιο σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο στο ένα νευροκεφυλιστικό νόσημα και με αυξημένο στο άλλο. Τέλος οι Whitehead και συν³⁵ σε 215 ασθενείς με πρώιμη έναρξη της νόσου δεν βρήκαν σχέση του ε4 με την ηλικία έναρξης της νόσου, την βαρύτητα, την εξέλιξη, και την εμφάνιση άνοιας.

Οι ασθενείς με νόσο Parkinson εμφανίζουν άνοια σε ποσοστό που κυμαίνεται από 29%- 41%,⁴⁴. Τα στοιχεία των μελετών σχετικά με την σχέση της εμφάνισης άνοιας στην νόσο του Parkinson και των αλλήλιων της Apo-E είναι αντιφατικά. Σε δύο μελέτες φαίνεται ότι η συχνότητα του ε4 αλληλίου είναι υψηλότερη σε παρκινσονικούς με άνοια^36,45 ενώ σε άλλες δεν διαπιστώθηκε κάτι τέτοιο^33,34,38.

Σε μια πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι ενώ γενικά δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της άνοιας και του ε4 γονιδίου, εκλεκτικά στους ηλικιωμένους παρκινσονικούς, φάνηκε ότι η παρουσία του ε2 γονιδίου αύξανε τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας³⁷.

Οι οπτικές ψευδαισθήσεις στην νόσο Parkinson εμφανίζονται κατά προσέγγιση στο 1/3 των ασθενών με μακροχρόνια λήψη ντοπαμινεργικής αγωγής. Στην μελέτη των de la Fuente-Fernandez και συν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης οπτικών ψευδαισθήσεων στους ασθενείς που είχαν το αλλήλιο ε4⁴⁶. Σύμφωνα με τους ερευνητές οι μη ανοϊκοί ασθενείς με το αλλήλιο αυτό έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οπτικών ψευδαισθήσεων φαρμακευτικής αιτιολογίας⁴⁶. Δεύτερη όμως μελέτη αναιρεί το προηγούμενο αποτέλεσμα καθώς δεν βρέθηκε συσχέτιση των ψευδαισθήσεων με τον Apo-E γονότυπο⁴⁷.

Τέλος σε μελέτες γενετικού πολυμορφισμού του κυτοχρώματος P4502D6 και της Apo-E βρέθηκε ότι ο συνδυασμός των δύο γενετικών δεικτών αυξάνει τον κίνδυνο για νόσο του Parkinson, ειδικότερα η παρουσία CYP2D6 3 και Apo-E4⁴⁸. Ενώ συνδυασμός CYP2D6 4 και Apo-E2 ειδικότερα συνοδεύεται με πιο ταχεία εξέλιξη της νόσου⁴⁵. Σε εργασίες όμως, που αφορούσαν τον πολυμορφισμό του γονιδίου της α1 αντιχυμοθρυψινης στις οποίες εξετάσθηκε και ο Apo-E γονότυπος δεν βρέθηκε οποιαδήποτε σχέση με τον φαινότυπο της νόσου.^{49, 50}.

Άνοια με σωμάτια Lewy

Η άνοια με σωμάτια του Lewy (LBD) είναι ένα συχνό νευροεκφυλιστικό νόσημα, που αποτελεί τη δεύτερη αιτία άνοιας μετά την νόσο Alzheimer.

Μετά τη διαπίστωση της σχέσης NA και του ε4 αλληλόμορφου γονιδίου της Apo-E πραγματοποιήθηκαν ανάλογες μελέτες για την LBD οι οποίες και έδειξαν αυξημένη συχνότητα του ε4^51-58 Οι Harrington και συν ⁵¹ αναφέρουν ότι η συχνότητα του ε4 αλληλίου ήταν στα ίδια επίπεδα στους ασθενείς με LBD και σ’ αυτούς με ΝA (36,5% και 32.8% αντίστοιχα). Αντίθετα στη μελέτη των Hardy και συν⁵² η συχνότητα Apo-E4 στην LBD ήταν μικρότερη απ’ ότι στην ΝA.

Οι Pickering-Brown και συν⁵³ και οι Benjamin και συν⁵⁴ βρήκαν αυξημένη συχνότητα του ε4 στους ασθενείς σε σχέση με το φυσιολογικό πληθυσμό. Οι Galasko και συν⁵⁵ αναφέρουν ότι μόνο οι ασθενείς με LBD που είχαν και αλλοιώσεις Alzheimer παρουσίαζαν αυξημένη συχνότητα του αλληλίου ε4, ενώ δεν είχαν οι ασθενείς με αμιγή παθολογοανατομικά ευρήματα LBD. Οι Lamb και συν⁵⁸ παρατήρησαν στην LBD υψηλότερη συχνότητα του ε2 και μειωμένη του γονότυπου ε4/4 σε σχέση με την ΝA.

Επιπλέον εξετάστηκε η πιθανότητα ο Apo-E γονότυπος να επηρεάζει την παθοφυσιολογία της LBD, όπως συμβαίνει με την ΝΑ όψιμης έναρξης^59,60. Διαπιστώθηκε συσχέτιση του Apo-E γονότυπου με την πυκνότητα αμυλοειδικών πλακών σε ομάδα 18 ασθενών με νευροπαθολογοανατομικά επιβεβαιωμένη LBD⁵⁹. Πιο συγκεκριμένα η αυξημένη παρουσία αμυλοειδικών πλακών συνδυάζονταν με το αλλήλιο ε4 ενισχύοντας έτσι την υπόθεση ότι ο Apo-E γονότυπος πιθανώς να επηρεάζει την παθοφυσιολογία της LBD⁵⁹ Στην ίδια μελέτη η απουσία αμυλοειδικών πλακών σε ασθενή με το ε4 γονίδιο και αντίθετα η παρουσία πολλών πλακών σε περιπτώσεις ασθενεών με γονότυπο Apo-E ε3/ε3 υποδηλώνει ότι ο Apo-E γονότυπος στη LBD όπως και στην AD δεν είναι ούτε αναγκαίος ούτε αρκετός από μόνος του για την ανάπτυξη αμυλοειδικών πλακών⁵⁹. Ο Apo-E γονότυπος δεν συσχετίστηκε με την πυκνότητα των σωματίων Lewy δείχνοντας ότι πιθανώς δεν έχει ουσιαστική επίδραση στον σχηματισμό τους⁵⁹.

Προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση

Είναι νευροεκφυλιστικό νόσημα στο οποίο το σημαντικότερο μέρος των βλαβών εντοπίζεται στα βασικά γάγγλια και το στέλεχος. Χαρακτηρίζεται όπως και η ΝA από νευροϊνιδιακές αλλοιώσεις που περιέχουν tau πρωτεΐνη χωρίς όμως εναποθέσεις β-αμυλοειδικής πρωτεΐνης⁶¹. Η αναζήτηση αιτιολογίας της νόσου και συγχρόνως η παρουσία κοινών χαρακτηριστικών με την ΝA οδήγησαν στην εξέταση της σχέσης με το Apo-E γονίδιο. Η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση αποτελεί ένα κατάλληλο μοντέλο για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η Apo-E ρυθμίζει τη φυσιολογική λειτουργία της tau πρωτεΐνης⁶².

Στην πρώτη μελέτη που αφορούσε διάφορα νευροεκφυλιστικά νοσήματα ²⁸ από την εξέταση 10 περιπτώσεων με προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική αύξηση της συχνότητας του Αpo-E ε4 γονιδίου. Σε Apo-E μεταγενέστερες μελέτες επίσης δεν βρέθηκε αύξηση στη συχνότητα του ε4 αλληλόμορφου γονιδίου ούτε οποιαδήποτε επίδραση στην ηλικία έναρξης και στη διάρκεια της νόσου^62-64. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ανοσοϊστοχημικά η παρουσία της Apo-E στις νευροϊνιδιακές αλλοιώσεις της προϊούσας υπερπυρηνικής παράλυσης ανεξάρτητα από τη συχνότητα των Apo-E αλληλομόρφων γονιδίων⁶².

Ατροφία πολλαπλών συστημάτων

Η ατροφία πολλαπλών συστημάτων περιλαμβάνει τρία νευροεκφυλιστικά νοσήματα, 1) μελαινορραβδωτή εκφύλιση, 2) σποραδική ελαιογεφυρο-παρεγκεφαλιδική ατροφία και 3) σύνδρομο Shy-Drager. Η αιτιολογία της νόσου δεν είναι γνωστή, ενώ γενετικές μελέτες, που συμπεριλαμβάνουν και την εξέταση του Apo-E γονότυπου δεν είχαν κάποιο αποτέλεσμα. Έτσι δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση του Apo-E γονότυπου με τη νόσο, σε σύγκριση με ομάδες φυσιολογικών ατόμων και ασθενών με ΝA^28,64,65. Μια πιο ειδική μελέτη⁶⁶, που αφορούσε τον έλεγχο της συχνότητας των Apo-E αλληλομόρφων γονιδίων σε ασθενείς με ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία απέτυχε να δείξει κάποια συσχέτιση. Φαίνεται, επομένως, ότι ο Apo-E γονότυπος δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδικής ατροφίας όπου η ανάπτυξη άνοιας είναι ανεξάρτητη του ε4 αλληλόμορφου γονιδίου.

Φλοιο-βασικογαγγλιακή εκφύλιση

Πρόκειται για μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που σχετίζεται με εστιακή φλοιϊκή ατροφία, που εντοπίζεται περισσότερο στο μετωπιαίο ή το βρεγματικό λοβό. Σχετικά με την Apo-E σε μία πρώτη μελέτη των Schneider και συν²⁸ που αφορούσε 51 παθολογοανατομικά διαγνωσμένες περιπτώσεις νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα του Apo-E ε4 αλληλομόρφου γονιδίου στη φλοιο-βασικογαγγλιακή εκφύλιση, και τη νόσο του Pick, νοσήματα που χαρακτηρίζονται από τη σχετιζόμενη με την tau πρωτεΐνη κυτταροσκελετική παθολογία. Μετά τον αποκλεισμό όμως των περιπτώσεων με συνυπάρχουσα ΝA το δείγμα κάθε ομάδας ήταν μικρό, και η αύξηση της συχνότητας του ε4 δεν ήταν σημαντική. Δεύτερη μελέτη των ιδίων ερευνητών⁶⁷ με 11 περιστατικά φλοιο-βασικογαγγλιακής εκφύλισης κατέληξε σε ανάλογα αποτελέσματα. Επιπλέον σε μια σειρά 15 ασθενών με φλοιο-βασικογαγγλιακή εκφύλιση δεν βρέθηκε σημαντική αύξηση του ε4 αλληλόμορφου γονιδίου σε σχέση με τον πληθυσμό και δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε συσχέτιση του ε4 αλληλίου και της ηλικίας έναρξης και της διάρκειας της νόσου ⁶³.

Σε πρόσφατη μελέτη συνδρόμων με εστιακή εγκεφαλική ατροφία (μετωποκροταφική άνοια, πρωτοπαθής προοδευτική αφασία, φλοιο-βασικογαγγλιακή εκφύλιση) προέκυψε στατιστικώς σημαντική αύξηση της συχνότητας του ε2 αλληλόμορφου στην ομάδα ασθενών με φλοιο-βασικογαγγλιακή εκφύλιση⁶⁸. Αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να εξετασθούν με προσοχή δεδομένου ότι η αυξημένη συχνότητα ενός αλληλόμορφου γονιδίου σε μια ομάδα ασθενών μπορεί να είναι τυχαία.

Νόσος Wilson

Το μεγάλο φάσμα συμπτωμάτων της νόσου και η ευρεία διακύμανση στην ηλικία έναρξης δημιουργούν το ερώτημα κατά πόσον πέραν των μεταλλάξεων του ATP7B γονιδίου συμβάλλουν και άλλοι γενετικοί παράγοντες, όπως οι γονότυποι της Apo-E. Απάντηση στο ερώτημα επιχειρείται με τη μελέτη των Schiefermeier και συν⁶⁹ στην οποία εξετάστηκαν 121 ασθενείς με vόσο Wilson. Στη μελέτη αυτή αν και η κατανομή του γονοτύπου της Apo-E στους ασθενείς δεν διέφερε από εκείνη των υγιών Ευρωπαίων, στην ομάδα των ασθενών ομόζυγων για την H 1069 Q μετάλλαξη παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση (5-11 χρόνια) στην έναρξη των συμπτωμάτων σ’ αυτούς με Apo-E ε3/ε3. Φαίνεται ότι ο Apo-E γονότυπος είναι σημαντικός παράγοντας για την καθυστέρηση έναρξης των συμπτωμάτων χωρίς όμως τροποποίηση της υπολοίπου φαινοτυπικής έκφρασης. Η δράση αυτή της Apo-E 3 φαίνεται ότι σχετίζεται με τις γνωστές νευροπροστατευτικές της ιδιότητές που αναδεικνύονται ιn vitro σε καταστάσεις οξειδωτικού stress^24,70. Αλλωστε είναι γνωστό ότι στη νόσο Wilson η κυτταροτοξική επίδραση του χαλκού επιτυγχάνεται με την παραγωγή ελεύθερων ριζών, που καταστρέφουν τις κυτταρικές μεμβράνες με υπεροξείδωση λιπών.

Νόσος Huntington

Η νόσος του Huntington, κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα με πλήρη διεισδυτικότητα η οποία όμως εξαρτάται από την ηλικία⁷¹.

Τα μέχρι σήμερα δεδομένα για τη σχέση της Apo-E με την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων είναι αντιφατικά. Σε μια πρώτη μελέτη στην οποία εξετάστηκε ο γονότυπος της Apo-E σε 293 ασθενείς με νόσο Huntington δεν βρέθηκε οποιαδήποτε συσχέτιση⁷². Σε άλλη μελέτη⁷³ σε 60 ασθενείς διαπιστώθηκε μεγαλύτερη ηλικία έναρξης της νόσου στους ασθενείς με το ε4 αλληλόμορφο γονίδιο (ε3/ε4) σε σχέση με το ε3 (ε3/ε3). Σε 138 Ουαλούς ασθενείς οι Kehoe και συν⁷⁴ εξέτασαν τον Apo-E γονότυπο χωρίς να διαπιστώσουν σημαντική διαφορά στην κατανομή του σε σχέση με τον πληθυσμό ελέγχου. Βρέθηκε όμως ότι οι άνδρες με γονότυπο ε2/ε3 είχαν σημαντικά πρωιμότερη έναρξη νόσου σε σχέση με τις γυναίκες του ίδιου γονότυπου και τους άντρες με άλλο γονότυπο. Μια πρόσφατη μελέτη ⁷⁵ είχε σαν σκοπό να διευρενήσει το ενδεχόμενο να συνδέεται ο Ε4 γονότυπος με ανοϊκές διαταραχές, που δεν σχετίζονται με την πρωτεΐνη tau όπως π.χ. η νόσος του Huntigton. Εξετάσθηκαν φυσιολογικά άτομα, ασθενείς με νόσο του Pick και νόσο του Huntington. Η κατανομή του γονοτύπου της Apo-E δεν διέφερε μεταξύ των φυσιολογικών ατόμων και των ασθενών με νόσο Huntington. Υπήρχε όμως αυξημένη συχνότητα του ε4 αλληλόμορφου στους ασθενείς με νόσο του Pick. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι το αλληλόμορφο γονίδιο της Apo-E δεν είναι εξίσου σημαντικό για όλες τις νευροεκφυλιστικές διαταραχές με συμπτωματολογία άνοιας.

Αταξία Friedreich

Στην περίπτωση της αταξίας Friedreich εξετάστηκε η συσχέτιση του ε2 αλληλόμορφου γονιδίου με την αύξηση της τιμής των τριγλυκεριδίων στη νόσο. Ως γνωστό το ε2 αλληλόμορφο γονίδιο ενοχοποιείται για την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ. Η μελέτη αφορούσε σε 37 πάσχοντες από νόσο Friedreich που συγκρίθηκαν με 102 φυσιολογικά και 102 άτομα με αυξημένα τριγλυκερίδια. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα του γονότυπου ε3/ε2 στους ασθενείς, ενώ η παρουσία του ε2 δεν σχετιζόταν με στατιστικώς σημαντικά υψηλά τριγλυκερίδια σε σχέση με την ομάδα των υπερλιπιδαιμικών ατόμων⁷⁶.

Άλλες κινητικές διαταραχές

Δεν υπάρχουν στο διαδίκτυο σχετικές αναφορές για τον ρόλο της Apo-E σε άλλες κινητικές δια-ταραχές όπως το μυοκλόνο, τη δυστονία, τις χορείες και τις νωτιοπαρεγκεφαλιδικές αταξίες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Shore V, Shore B. Heterogeneity of human very low density lipoproteins. Separation of species differing in protein components. Biochemistry 1973; 12:502-7.
2. Utermann G., Hees M., Steinmetz A. Polymorphism of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinemia in man. Nature 1997; 269:604-607.
3. Davignon J., Gregg R., Sing C. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Atherosclerosis 1988; 8:1-21.
4. Wilson PW, Myers RH, Larson MG et al. Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia and coronary heart disease. The Framingham Offspring Study. JAMA 1994; 272:1666-1671.
5. Corder EH, Saunders AM, Schmechel D. et al. Gene doze of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 1993; 261:921-923.
6. Saunders AM, Strittmater WJ, Schmechel D. et al: Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late onset familial and sporadic Alzheimer’s disease. Neurology 1993; 43:1467-1472.
7. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1988; 240:622-630.
8. Weisgraber KH. Apolipoprotein E: structure function relationships. Adv Protein Chem 1994; 45:249-302.
9. Siest G, Pillot T, Regis-Bailly A et al. Apolipoprotein E: an important gene and, protein to follow in laboratory medicine. Clin Chem 1995; 41:1068-1086.
10. Hagberg JM, Wilund KR, Ferrell R. Apo E gene and gene-environment effects on plasma lipoproteins-lipid levels. Physiol Genomics 2000; 4:101-108.
11. Mahley R., Huang Y: Apolipoprotein E: from atherosclerosis to Alzheimer’s disease and beyond. Curr Opin Lipidol 1999; 10:207-217.
12. Nimpf J., Schneider W. From cholesterol transport to signal transduction: low density lipoprotein receptor, very low density lipoprotein receptor, and apolipoprotein E receptor-2. Biochimica et Biophysica Acta 2000; 1529:287-298.
13. Beffert W., Danic M., Krzywkowski P. et al. The neurobiology of apolipoproteins and their receptors in the CNS and Alzheimer’s disease. Brain Research Reviews 1998; 27:119-142.
14. Cooper JA, Howell RW. Lipoprotein receptors: signaling functions in the brain; Cell 1999; 97:671-674.
15. Dietschy J, Turley S. Cholesterol metabolism in the brain. Curr Opin Lipidol 2001;12:105-112.
16. Elshourbagy NA, Liao WS, Mahley RW, Taylor JM. Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver and is present in other peripheral tissues of rats and marmosets. Proc Natl Acad Sci 1985; 82:203-7.
17. Pitas RE, Boyles JK, Lee SH et al. Astrocytes synthesize apolipoprotein E and metabolize apolipoprotein E containing lipoproteins. Biochem Biophys Acta 1987; 917:148-161.
18. Horsburgh K, McCarron MO, White F, Nicoll JAR. The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease, acute brain injury and cerebrovascular disease: evidence of common mechanisms and utility of animal models. Neurobiol Aging 2000; 21:245-255.
19. Weisgraber KH, Roses AD, Strittmatter WJ. The role of apolipoprotein E in the nervous system. Curr Opin Lipidol 1999; 10:207-217.
20. Ignatius MJ, Gebicke-Harter JH, Skene JW et al. Expression of apolipoprotein E during nerve degeneration and regeneration. Proc Natl Acad Sci 1986; 83:1123-1129.
21. Shipes GJ, McGuire CB, Norden JJ, Freeman JA. Nerve injury stimulates the secretion of apolipoprotein E by nonneuronal cells. Proc Natl Acad Sci 1986; 83:1130-1134.
22. Boyles JK, Zoellner CD, Anderson LJ et al. A role for apolipoprotein E, apolipoprotein AI, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J Clin Invest 1989; 83:1015-1031.
23. Strittmatter WJ, Saunders AM, Goedert M et al. Isoform-specific interactions of apolipoprotein E with microtubule-associated protein tau: implications for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci 1994; 91:1183-1186.
24. Miyata M., Smith JD. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and affects on cytotoxicity by oxidative insults and beta-amyloid peptides. Nat Genet 1996; 14:55-6.
25. Blacker D, Haines J, Rodes L et al. Apo E-4 and age at onset of Alzheimer’s disease: the NIMH Genetics Initiative. Neurology 1997; 48:139-147.
26. Hashimoto M, Yasuda M, Tanimukai et al. Apolipoprotein E ε4 and the pattern of regional brain atrophy in Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57: 1461-1466.
27. Mizuno Y, Ikebe SI, Hattori N et al. Etiology of Parkinson’s disease. In:Watts R., Koller W. (eds) Movements Disorders: Neurologic Principles and Practice. NewYork: Mc Graw -Hill Companies Inc. 1997: 161-182
28. Sneider JA, Gearing M, Robbins RS et al. Apolipoprotein E genotype in diverse neurodegenerative disorders. Ann Neurol 1995; 38:131-135.
29. Podulso SE, Riggs D, Rolan T, Schwankhaus J. Apolipoprotein E and B alleles in Parkinson’s patients. Neurosci Let 1995; 194:145-147.
30. Ibarreta D, GomezIsla T, Portera-Sanchez A et al. Apolipoprotein E genotype in Spanish patients of Alzheimer’s or Parkinson’s disease. J Neurol Sci 1995; 134:146-149.
31. St. Clair D. Apolipoprotein E gene in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer’s disease. J Neural Transm 1997; 51 (Suppl): 161-165.
32. The French Parkinson’s Disease Genetics Study Group. Apolipoprotein E genotype in familial Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:394-395.
33. Koller WC, Glaff SL, Hubble JP et al. Apolipoprotein E genotypes in Parkinson’s disease with and without dementia. Ann Neurol 1995; 37:242-245.
34. Marder K, Maestre G., Cote L. et al. The apolipoprotein E4 allele in Parkinson’s disease with and without dementia. Neurology 1994; 44:1330-1331.
35. Whitehead AS, Bertrandy S, Finnan F et al. Frequency of the apolipoprotein E epsilon 4 allele in a case control study of early onset Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:347-351.
36. Helisalmi S, Linnaranta K, Lehtovirta M. et al. Apolipoprotein E polymorphism in patients with different neurogenerative disorders. Neurosci Let 1996; 205:61-64.
37. Harhang BS, Le Rijk MC, van Duijn CM et al. APOE and the risk of PD with or without dementia in a population based study. Neurology 2000; 54:1272-1276.
38. Oliveri R., Nicoletti G., Cittadella R. et al. Apolipoprotein E polymorphism and Parkinson’s disease. Neurosci Let 1999; 277:83-86.
39. Inzelberg R, Chapman J, Treves TA et al. Apolipoprotein E4 in Parkinson disease and dementia: new data and meta analysis of published studies. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1998; 12:45-48.
40. Zareparsi S, Kaye J, Camicioli R et al. Modulation of the age at onset of Parkinson’s disease by apolipoprotein E genotypes. Ann Neurol 1997; 42:655-658.
41. Inzelberg R, Paleacu D, Chapman J, Korczyn A. Apolipoprotein E and Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998; 44:294.
42. De la Fuente-Fernandez R, Sellers A, Beyer K, Lao JJ. Apolipoprotein E genotypes and age at onset of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998; 44:294-295.
43. Maraganore D, Farrer M, Hardy J et al. Case control study of debrisoquine 4-hydroxylase, N-acetytransferase 2, and apolipoprotein E gene polymorphisms in Parkinson’s disease. Mov Disord 2000; 15:714-719.
44. Foti D., Gummings J Neurobehavioral aspects of movement disorderds. In: Watts R., Koller W (eds) Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. New York: McGraw-Hill Companies Inc 1997: 15-30
45. Arai H, Muramatsu T, Higuchi S et al. Apolipoprotein E gene in Parkinson’s disease with or without dementia. Lancet 1994; 344:889.
46. De la Fuente-Fernandez R, Nunez MA, Lopez E. The apolipoprotein E epsilon 4 allele increase the risk of drug induced hallucinations in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1999; 22:226-30.
47. Goetz CG, Burke PF, Leurgans S et al. Genetic variation analysis in Parkinson disease patients with and without hallucinations: case-control study. Arch Neurol 2001; 58:209-213.
48. Bon M, Jansen Steur E, de Vos R, Vermes J. Neurogenetic correlates of Parkinson’s disease: apolipoprotein-E and cytochrome P4502D6 genetic polymorphism. Neurosci Let 1999; 266:149-151.
49. Yamamoto M., Kondo I., Ogawa N et al. Genetic association between susceptibility to Parkinson's disease and a1-antichymotrypsin polymorphism. Brain Research 1997; 759:153-155.
50. Grabson-Frodl E, Egensperger R, Kosel S et al. The a1-antichymotrypsin A-allele in German Parkinson disease patients. J Neural Transm 1999; 106:729-736.
51. Harrington CR, Louwagie J, Rossau R, et al. Influence of Apolipoprotein E genotype on senile dementia of the Alzheimer and Lewy body types. Am J Pathol 1994; 145:1472-84.
52. Hardy J, Crook R, Prihar G et al. Senile dementia of the Lewy body type has an apolipoprotein E epsilon 4 allele frequency intermediate between controls and Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 1994; 18:1-2
53. Pickering-Brown SM, Mann DMA, Bourke JP et al. Apolipoprotein E4 and Alzheimer’s disease pathology in Lewy body disease and in other b-amyloid-forming diseases. Lancet 1994; 343:1155.
54. Benjamin R, Leake A, Edwardson JA. Apolipoprotein E genes in Lewy body and Parkinson’s disease. Lancet 1994; 343:1565.
55. Galasko D, Saitoh T, Xia Y et al. The apolipoprotein E allele E4 is over represented in patients with the Lewy body variant of Alzheimer’s disease. Neurology 1994; 44:1950-1.
56. Kawanishi C, Suzuki K, Odawara T et al. Neuropathological evaluation and apolipoprotein E gene polymorphism analysis in diffuse Lewy body disease. J Neurol Sci 1996; 136:140-2.
57. St Clair D. Apolipoprotein E gene in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl 1997; 51:161-165.
58. Lamb H., Christie J., Singleton AB, et al. Apolipoprotein E and alpha-1 antichymotrypsin polymorphism genotyping in Alzheimer’s disease and in dementia with Lewy bodies. Neurology 1998; 50:388-91.
59. Lippa CF, Smith TW, Saunders AM, et al. Apolipoprotein E genotype and Lewy body disease. Neurology 1995; 45:97-103.
60. Olichney JM, Hansen LA, Galasko D., et al. The apolipoprotein E ε4 allele is associated with increased neuritic plaques and cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer’s disease and Lewy body variant. Neurology 1996; 47:190-6.
61. Golbe L. Progressive Sunpranuclear Palsy. In: Watts R., Koller W (eds). Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. New York: McGraw -Hill Companies Inc. 1997: 287-295.
62. Tabaton M., Rolleri M., Masturzo P., et al. Apolipoprotein E ε4 allele frequency is not increased in progressive supranuclear plasy. Neurology 1995; 45:1764-5.
63. Pickering-Brown SM, Owen F., Isaacs A, et al. Apolipoprotein E ε4 allele has no effect on age at onset or duration of disease in cases of frontotemporal dementia with Pick or microvacuolar-type histology. Exp Neurol 2000; 163:452-6.
64. Morris HR, Vaughan JR, Datta SR, et al. Multiple system atrophy/progressive supranuclear palsy: a-synuclein, synphilin, tau and APOE. Neurology 2000; 55:1918-20.
65. Cairns NJ, Atkinson PF, Kovacs T et al. Apolipoprotein E E4 allele frequency in patients with multiple system atrophy. Neurosci Let 1997; 221:161-4.
66. Toji H, Kawakami H, Kawarai T, et al. No association between apolipoprotein E alleles and olivopontocerebellar atrophy. J Neurol Sci 1998; 158:110-12.
67. Schneider JA, Watts RL, Gearing M., et al. Corticobasal degeneration: neuropathologic and clinical heterogeneity. Neurology 1997; 48:959-69.
68. Masullo C, Daniele A, Fazio VM et al. The Apolipoprotein E genotype in patients affected by syndromes with focal cortical atrophy. Neurosci Let 2001; 303:87-90.
69. Schiefermeier M, Kolleger H, Madl C, et al. The impact of apolipoprotein E genotypes on age at onset of symptoms and phenotypic expression in Wilson’s disease. Brain 2000; 123:385-90.
70. Nathan BP, Bellosta S., Sanan DA, et al. Differential effects of apolipoprotein E3 and E4 on neuronal growth in vitro. Science 1994; 264:850-2.
71. Conor JM, Ferguson-Smith MA (eds). Essential Medical Genetics. Μετάφραση- Επιμέλεια: Α. Κώτσης και συνεργάτες. University Studio Press: Θεσσαλονίκη 1997: 177-198.
72. Rubinstein DC, Leggo J., Chiano M., et al. Genotypes at GluR6 Kainate receptor locus are associated with variation in the age of Huntington’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:3872-6.
73. Panas M. Avramopoulos D., Karadima G., et al. Apolipoprotein E and presenilin-1 genotypes in Huntington’s disease. J Neurol 1999; 246:574-7.
74. Kehoe P., Krawczak M., Harper PS, et al. Age of onset in Huntington disease: sex specific influence of apolipoprotein E genotype and normal CAG repeat length. J Med Genet 1999; 36:108-11.
75. Kalman J, Juhasz A, Majteny: K, et al. Apolipoprotein E polymorphism in Pick’s disease and in Huntington's disease. Neurobiol Aging 2000; 21:555-8.
76. Bouthiller D., Nestruck AC, Milne R., et al. Distrubution of apolipoprotein E phenotypes in Friedreich’s ataxia. Can J Neurol Sci 1984; 11 (Suppl): 626-630.