Ρόλος της φλεγμονώδους διεργασίας στη νόσο του Alzheimer
ΓΕΩΡΓΙΑ ΔΕΡΕΤΖΗ*, ΣΥΓΚΛΙΤΙΚΗ-ΕΡΡΙΕΤΑ ΠΕΛΙΔΟΥ**
*Νευρολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
**Νευρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Περίληψη
Η νόσος Alzheimer ως προς την αιτιολογία της είναι ένα ετερογενές σύνδρομο με κοινά στοιχεία τη συσσώρευση αμυλοειδούς και τη φλεγμονώδη καταστροφή των νευρώνων. Ανοσοιστοχημικές, μοριακές και επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν την παρουσία φλεγμονώδους διεργασίας στον εγκέφαλο ασθενών που πάσχουν από τη νόσο. Στην παρούσα μελέτη γίνεται ανασκόπηση της συμμετοχής των μοριακών, ιστοπαθολογικών και ανοσολογικών διεργασιών που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου Alzheimer. Ιδιαίτερα συζητούνται μηχανισμοί εμπλοκής του συμπληρώματος, της αυτοανασίας, των κυτταροκινών και της μικρογλοίας στη φλεγμονώδη διεργασία η οποία παρατηρείται στη νόσο και παίζει αξονικό ρόλο σ’ αυτήν. Η πολυπλοκότης των μηχανισμών αυτών ανοίγει δρόμους για νέες θεραπευτικές στρατηγικές.

Λέξεις κλειδιά: Νόσος Alzheimer, φλεγμονή, κυτταροκίνες.

Eισαγωγή

Η νόσος του Alzheimer είναι χρόνια, βραδεία, εξελικτική, νευροεκφυλιστική, νόσος του ΚΝΣ. Αποτελεί την τέταρτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ με ετήσιο κόστος 100 δισεκατομμύρια δολλάρια. Καθώς ο πληθυσμός της γης γηράσκει η νόσος γίνεται όλο και μεγαλύτερο πρόβλημα και η καλύτερη κατανόηση της θα μπορούσε να προσφέρει νέες στρατηγικές θεραπείας. Το 1907 για πρώτη φορά ο Alois Alzheimer περιέγραψε τη περίπτωση μιας γυναίκας 51 χρονών με άνοια, με χαρακτηριστικά μικροσκοπικά ευρήματα την εμφάνιση πλακών αμυλοειδούς και νευροϊνίδια (Alzheimer, 1907, O’ Brien, 1996). Οι γεροντικές πλάκες και τα νευροϊνιδιακά τολύπια αποτελούν βέβαια κριτήρια για τη διάγνωση της νόσου (Palmert και συν, 1988). Οι αλλοιώσεις εμφανίζονται κυρίως στον ιππόκαμπο, στον αμυγδαλοειδή πυρήνα και στον εγκεφαλικό φλοιό. Υπάρχουν ενδείξεις για την μοριακή ή και ανοσιακή αρχή της νόσου (Van Broechoven, 1995).

Από το 1990, πολλαπλές μελέτες τονίζουν το ρόλο της φλεγμονώδους διεργασίας στη παθογένεση της νόσου Alzheimer (Jones RW, 2001).

1. Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν την άποψη ότι αντιφλεγμονώδη φάρμακα καθυστερούν την έναρξη και την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου (McGeer PL,1995).
2. Οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται υπογραμμίζουν τη συμβολή των ανοσιακών παραγόντων στη διεργασία της νόσου. Η παρουσία της ενεργοποιημένης μικρογλοίας, αντιδρώντων αστροκυττάρων, πρωτεϊνών οξείας φάσης και παραγόντων του συμπληρώματος μέσα και γύρο από τις γεροντικές πλάκες είναι σημεία φλεγμονώδους αντιδράσεως. Σε εγκεφάλους ασθενών με την νόσο υπάρχει μια χρόνια φλεγμονώδης διεργασία από τα αρχικά στάδια της νόσου, όπως φαίνεται καθαρά από την παρουσία της ενεργοποιημένης νευρογλοίας και των 40 περίπου πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε ανοσολογικές αντιδράσεις (McGeer PL και McGeer EG, 1995). Στις πρωτεΐνες αυτές περιλαμβάνονται πρωτεΐνες συμπληρώματος και οι ρυθμιστές τους (για παράδειγμα αναστολείς του συμπληρώματος), πρωτεΐνες οξείας φάσης, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α) και αναστολείς πρωτεασών (όπως α1 αντιχυμοθρυψίνη και α2 μακροσφαιρίνη) (McGeer PL και McGeer EG, 2001). Είναι γνωστό ότι η Αβ πρωτεΐνη είναι ικανή να συνδεθεί με το συμπλήρωμα C1q, το οποίο στη συνέχεια αποτελεί εκλυτικό παράγοντα ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Η συσσώρευση συμπλεγμάτων και οι ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες ενεργοποιούν τη μικρογλοία (μακροφάγα του εγκεφάλου). Το γεγονός αυτό αποτελεί σημαντικό παράγοντα διατήρησης και εξέλιξης της φλεγμονής. Η τοπική ιστική καταστροφή που ακολουθεί ευνοεί τη φλεγμονή (Webster S και συν, 1995). Ποιο είναι όμως πρώτο; Η εναπόθεση της Αβ πρωτεΐνης και ο σχηματισμός πλακών ή η φλεγμονή; Το κύριο αυτό ερώτημα παραμένει αναπάντητο.

Η παρούσα εργασία αναφέρεται στους μέχρι τώρα γνωστούς ανοσιακούς και μοριακούς παρά-γοντες πού εμπλέκονται στη AD.

Ιστολογικά και ανοσοιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά ευρήματα στην νόσο του Alzheimer

Οι γεροντικές πλάκες αποτελούν το πιο χαρακτηριστικό εύρημα στους εγκεφάλους ασθενών με νόσο του Alzheimer. Αυτές οι πλάκες χαρακτηρίζονται από συσσώρευση του Αβ πεπτιδίου που παράγεται από το μεταβολισμό της προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (amyloid precurson protein, APP). Ιστολογικές μελέτες περιέγραψαν την παρουσία δύο διαφορετικών μορφολογικών συσσωρεύσεων του Αβ πεπτιδίου (Schmidt ML και συν.1995).

Πρώιμες βλάβες, αναφερόμενες σαν διάχυτες, χαρακτηρίζονται από συσσώρευση του Αβ πεπτιδίου αλλά όχι από δυστροφικούς νευρίτες. Σε μεταγενέστερα στάδια, οι αμυλοειδικές πλάκες περιέχουν κύτταρα και κυτταρικά συστατικά (όπως δυστροφικούς νευρίτες, μικρογλοία, νευρώνες με ή χωρίς νευροινιδιακές απολήξεις και πρωτεΐνες όπως συστατικά συμπληρώματος, ApoE και α-1-χυμοθρυψίνη).

Αν και οι γεροντικές πλάκες και τα νευροινιδιακά τολύπια αποτελούν διαγνωστικά κριτήρια για τη νόσο, πρόσφατα ανοσοιστοχημικές χρώσεις χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα για τα συστατικά των πλακών αποτελούν ασφαλέστερα διαγνωστικά κριτήρια. Μια ανοσοκυρίαρχη θέση της ΑΡΡ έχει εντοπιστεί στο καρβοξυλικό άκρο ενδονευρικά. Παρατηρείται σε νευρικά κύτταρα του αμυγδαλοειδούς πυρήνος και του ιπποκάμπου ασθενών με νόσο Alzheimer ενώ δεν ανευρίσκεται στις ίδιες περιοχές εγκεφάλων γερόντων ατόμων της ίδιας ηλικίας (Kotwal GL και συν,1997).

Μοριακή γενετική στην νόσο του Alzheimer

Από μοριακής απόψεως γονιδιακές μεταλλάξεις πρωτεΐνών εμπλέκονται στη νόσο. Πρωταρχικής σημασίας είναι η APP (γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 21) η Αβ πρωτεΐνη (κλάσμα της APP ) και η πρωτεΐνη τ. Επίσης στη νόσο εμπλέκονται τρείς ακόμα πρωτεΐνες: η απολιποπρωτεΐνη Ε (apoE4), η προσενιλίνη 1 (PS 1, γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 14), και η προσενιλίνη 2 (PS 2, γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 1) (Schellenberg GD και συν.1991).

Τα γενετικά ελλείμματα των μορίων που έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα οδηγούν σε αυξημένη βιοσύνθεση, αυξημένη συσσώρευση ή ελλατωμένη κάθαρση του Αβ πεπτιδίου. Η συσσώρευση του Αβ πεπτιδίου είναι απαραίτητο στάδιο στη παθογένεση της νόσου αλλά δεν εμπλέκεται σε όλες τις μορφές της.

Η ΑΡΡ είναι μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη με μεγάλο εξωκυττάριο αμινικό άκρο και ένα μικρό καρβοξυλικό άκρο. Οι δράσεις της ΑΡΡ δεν έχουν πλήρως διεκρινιστεί (Sisodia S και συν, 1990). Πιθανώς δρα σαν κυτταρικός υποδοχέας, εμπλέκεται σε διακυτταρικές αντιδράσεις και είναι αναστολέας πρωτεασών. Μεταλλάξεις στα άκρα του πεπτιδίου το οδηγούν σε εναλλακτική μεταβολική οδο στα λυσοσώματα. Στα λυσοσώματα δημιουργούνται αμυλοειδογενή τμήματα που προωθούνται στο εξωτερικό του κυττάρου και σχηματίζουν την εξωκυττάρια β-αμυλοειδική πρωτεΐνη (Ectus S και συν, 1992, Perry G και συν, 1998). Η ΑΡΡ διασπάται είτε με τη βοήθεια των ενδοπρωτεασών α-σεκρετάσης και γ-σεκρετάσης και παράγονται η α-ΑΡΡ και η Ρ3 πρωτείνη η με τη β-σεκρετάση και γ-σεκρετάση και παράγεται το Αβ αμυλοειδές που περιέχει μια περιοχή με 40-42 αμινοξέα. Συσσώρευση του Αβ αμυλοειδούς σχηματίζει το κέντρο της αμυλοειδικής πλάκας και υπάρχει μια περιοχή που συνδέεται με το C1q και ενεργοποιεί την κλασσική οδό του συμπληρώματος. Το ενδοκυττάριο καρβοξυλικό άκρο (αμινοξέα 657-676) ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες G με αποτέλεσμα ένα καταρράκτη από γεγονότα που οδηγούν στην απόπτωση των παραγωμένων από την ΑΡΡ νευρώνων (Buxbaum JD και Greegard P 1996). Απορρύθμιση της πρωτεΐνικής κινάσης από μουσκαρινικούς υποδοχείς οδηγεί σε αύξηση της α-σεκρετάσης και σε μείωση του Αβ αμυλοειδούς. Επίπεδα στον ορό για τους υποδοχείς αυτούς όπως η ακετυλοχολίνη και η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) είναι διαταραγμένα στη νόσο (Yanker BA,1996).

Στην παθογένεση της νόσου εμπλέκεται η τ πρωτεΐνη. Υπερφωσφοριλίωση της τ πρωτεΐνης στα νευροϊνιδιακά τολύπια οδηγεί σε απορρύθμιση των μικροσωληναρίων των κυττάρων, το οποίο στη συνέχεια εμποδίζει την αξονική ροή και προκαλεί παλίνδρομη εκφύλιση των αξόνων και έκπτωση της συναπτικής μεταβίβασης. Αυτό πιθανόν μπορεί να εξηγήσει περιπτώσεις προγεροντικής άνοιας όπου υπάρχουν νευροϊνιδιακά τολύπια όχι όμως γεροντικές πλάκες.

Ο λιπιδικός μεταφορέας απολιποπρωτεΐνη Ε, αποτελεί ουσιαστικής βαρύτητος παράγοντα για την ανάπτυξη των νευραξόνων και εμπλέκεται σαν παράγων κινδύνου της νόσου. Συντίθεται από τα αλλήλια ε2, ε3 και ε4 με τη μορφή τριών ισοενζύμων των Ε2, Ε3 και Ε4. Η ύπαρξη του αλληλίου ε4 στο γονίδιο για την απολιποπρωτεΐνη Ε, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19, αποτελεί ισχυρό παράγοντα τόσο για την όψιμη οικογενή μορφή της νόσου, όσο και για τη σποραδική μορφή. Βρέθηκε ότι συνδέεται με το αμυλοειδές και συμβάλλει στην εναπόθεση του στούς νευρώνας. Άτομα που έχουν δύο αλλήλια ε4 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν τη νόσο (Stittmatter WJ και συν, 1996). Η απολιποπρωτεΐνη Ε4 όχι μόνο συμβάλλει στον σχηματισμό του β-αμυλοειδούς στις πλάκες αλλά και στα νευροινιδιακά τολύπια (Stittmatter WJ και Roses AD, 1997). Η απολιποπρωτεΐνη Ε4 συνδέεται με το Αβ αμυλοειδές. Το Αβ αμυλοειδές μεταφέρεται από τα αστροκύτταρα στην επιφάνεια των νευρώνων και ανακυκλώνεται μέσω των ενδοσωμάτων και των λυσσοσωμάτων (Webster S και συν, 1996).

Οι πρoσενιλίνες 1 και 2 είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που η καθεμιά είναι κωδικωποιημένες σε διαφορετικά χρωματοσώματα και όταν ανευρίσκονται είναι υπεύθυνες πάνω από 90% για τον αυτοσωματικό τύπο της πρώιμης οικογενούς νόσου Αlzheimer. Μεταλλάξεις στις πρωτεΐνες αυτές είναι σημαντικές για τη πρώιμη οικογενή μορφή της νόσου. Οι περίπου 30 μεταλλάξεις στην πρεσενιλίνη 1 και πρεσενιλίνη 2 είναι υπεύθυνες για 50% της πρώιμης οικογενούς μορφής της νόσου (Weidemann A και συν,1997).

Από τα ανωτέρω φαίνεται ότι η αυξημένη παραγωγή ή η μειωμένη κάθαρση του Αβ αμυλοειδούς, η οποία προκαλείται από ποικίλες γενετικές, μοριακές η περιβαλλοντολογικές συνθήκες, οδηγούν στη συσσώρευση του Αβ αμυλοειδούς και στην ευόδωση της φλεγμονής, η οποία προκαλεί τοπική ιστική βλάβη. Το τελευταίο προκαλεί στη συνέχεια αύξηση της φλεγμονής. Το β-αμυλοειδές είναι άμεσα ή έμμεσα κυτταροτοξικό με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή των πρωτεΐνών οξείας φάσης. Επιπρόσθετα αποσταθεροποιεί την ομοιόσταση του ασβεστίου. Η κυτταρική βλάβη οδηγεί σε μεταβολικές αλλαγές και η εμμένουσα φλεγμονή καταλήγει στη διαταραχή των συνάψεων και στη συνέχεια στον κυτταρικό θάνατο (Peskind ER, 1996).

Ρόλος του συμπληρώματος

Οι αμυλοειδικές πλάκες που αποτελούν και το κύριο χαρακτηριστικό της νόσου αποτελoύνται από συσσώρευση Αβ αμυλοειδούς, από συστατικά συμπληρώματος και από πρωτεΐνες συμπληρώματος. Επιπρόσθετα οι αμυλοειδικές πλάκες συνοδεύονται από κατεστραμμένους νευρώνες, μικρογλοία και αστροκύτταρα. Το Αβ αμυλοειδές ενεργοποιεί τόσο την κλασσική όσο και την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος και οδηγεί στη εμφάνιση δυναμικής φλεγμονώδους αντιδράσεως. Η ακολουθία των αμινοξέων 4-11 του Αβ αμυλοειδούς είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Η οξεία φάση της φλεγμονής με ποικίλους μηχανισμούς μετατρέπεται σε χρόνια, η οποία ευοδώνεται με το συνεχή ερεθισμό (Daly J και Kotwal GJ, 1997).

Η εμπλοκή του συμπληρώματος στη νόσο εστίασε την προσοχή των ερευνητών στην ανεύρεση ειδικών αναστολέων του συμπληρώματος με στόχο την επιβράδυνση ή τη διακοπή της διεργασίας της νόσου. Ενεργείς περιοχές ανοσορρυθμιστικών πρωτεϊνών που στοχεύουν το συμπλήρωμα σε διάφορες περιοχές μπορεί να προταθούν για θεραπευτικούς σκοπούς (Miller CG και συν,1997). Για παράδειγμα η ρυθμιστική πρωτεΐνη της φλεγμονής (inflammation modulatory protein, ΙΜΡ) που είναι λειτουργικά όμοια με την CR1 πειραματικά βρέθηκε να μειώνει την φλεγμονή (Elkabes S και συν, 1996).

Νευροανοσία

Η κυτταρική ανοσία παίζει τον κύριο ρόλο στη φλεγμονή και στην αυτοανοσία (Singh VK, 1997). Σύμφωνα με ένα νευροανοσολογικό μοντέλο το πρώτο βήμα είναι ο σχηματισμός ενός αυτοαντιγόνου που έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των Β και Τ κυττάρων και που οδηγεί στην δημιουργία αντι-νευρωνικών αντισωμάτων και κυτταροτοξικών Τ κυττάρων αντίστοιχα. Αυτό λαμβάνει χώρα κατά μήκος του αιμοτοεγκεφαλικού φραγμού και οδηγεί στη χρόνια φάση της φλεγμονής στον εγκέφαλο. Στη δευτερη φάση τα CD8+ κύτταρα (ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά T λεμφοκύτταρα ) άμεσα μέσω της κυτταρικής ανοσίας ή έμμεσα μέσω της ενεργοποίησης της νευρογλοίας προάγουν τη νευροτοξικότητα. Η ενεργοποίηση της νευρογλοίας οδηγεί σε ιστική καταστροφή. Στην όλη διεργασία εμπλέκονται επίσης τα CD4+ κύττταρα. Η νευρωνική εκφύλιση οφείλεται στα ειδικά αντισώματα της κυτταρικής ανοσίας. Μεγάλος αριθμός αυτοαντισωμάτων και ανοσιακές ανωμαλίες έχουν περιγραφεί από τον Singh.

Mηχανισμοί ανοσιακής κάθαρσης

Μέχρι τώρα λίγα είναι γνωστά για τους μηχανισμούς κάθαρσης του Αβ αμυλοειδούς στον εγκέφαλο. Επίσης λίγα είναι γνωστά για την εμπλοκή της νευρογλοίας που εγκολπώνει τις πλάκες ή για τη δράση της νευρογλοίας και των πρωτεΪνών. Είναι γνωστό ότι η νευρογλοία όταν ενεργοποιείται σε απάντηση ιστικής βλάβης, λοίμωξης ή φλεγμονής είναι ικανή να φαγοκυτταρώσει φλεγμονώδη στοιχεία και νευρωνικά κατάλοιπα και εκκρίνει πρωτεάσες και κυτταροτοξικά προϊόντα. Τα ανωτέρω οδηγούν στο νευρωνικό θάνατο και τη απομυελίνωση των ολιγοδενδροκυττάρων και έτσι συνεργούν στη δημιουργία εκφυλιστικών νόσων (Paresce DM και συν,1996).

Τα μικρογλοιακά κύτταρα εμπλέκονται στη συγκέντρωση του Αβ αμυλοειδούς μέσω ενός υποδοχέα εκκάθαρσης (Meda L και συν,1995). Η μικρογλοία εμπλέκεται στη φαγοκυττάρωση των αμυλοειδικών ινών ή συσσωρεύσεων αλλά σε εγκεφάλους με τη νόσο αποτυγχάνει η κάθαρση διότι οι συσσωρεύσεις είναι μεγάλες και πυκνές ή πυροδοτούν την έκλυση φλεγμονωδών κυτταροκινών. Το Αβ αμυλοειδές με την ιντερφερόνη γάμμα (INF-γ) πυροδοτεί την παραγωγή μεσολαβητών αζώτου και του παράγοντα νεκρώσεως των όγκων (TNF-α) που οδηγεί σε νευρωνική καταστροφή (Sheng JG και συν,1996). Το Αβ αμυλοειδές όχι μόνο προκαλεί ενεργοποίηση του συμπληρώματος αλλά αυξάνει και την έκλυση της IL-1 και του παράγοντα αυξήσεως των ινοβλαστών (Papassotiropoulos A και συν, 1996). Η IL-1 και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) είναι κυτταροκίνες φλεγμονής που ευοδώνουν την τοπική φλεγμονή στις αμυλοειδικές πλάκες (Hull M και συν, 1996). Η IL-6 βρέθηκε αυξημένη στον ορό αρρώστων με τη νόσο (Maes M και συν, 1996). Tα μικρογλοιακά κύτταρα επομένως παίζουν κεντρικό ρόλο στη διεργασία εκκάθαρσης του αμυλοειδούς.

Η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες ενεργοποιεί τα μικρογλοικά κύτταρα. Το 42 αμινοξύ του β αμυλοειδούς (Α-βήτα 42) ενεργοποιεί την παραγωγή της κυκλοξυγενάσης-2 που αποτελεί την επαγώγιμη μορφή της συνθετάσης του NO και του TNF-α (Anderson I και συν, 2001).

Συμπεράσματα

Ως προς την αιτιολογία της η νόσος Alzheimer, φαίνεται ότι είναι ένα ετερογενές σύνδρομο με κοινά στοιχεία τη συσσώρευση αμυλοειδούς και την φλεγμονώδη καταστροφή των νευρώνων (Gahtan E και Ovetmier JB,1999). Οι επιδράσεις της φλεγμονής στην νευροδιαβίβαση (ειδικά του NO, του γλουταμινικού και της ακετυλοχολίνης) που επέρχονται με τη μεσολάβηση κυτταροκινών και άλλων παραγόντων από τα ενεργοποιημένα νευρογλοιακά κύτταρα και ο ρόλος της ενεργοποίησης του συμπληρώματος από το Αβ αμυλοειδές, φαίνεται ότι είναι οι κύριοι παράγοντες στην εξέλιξη της εκφύλισης. Βάσει επιδημιολογικών μελετών η χρήση αντιφλεγμονωδών παραγόντων μειώνει τον επιπολασμό και επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη όπως η ασπιρίνη, η ινδομεθακίνη, το μεφεναμικό οξύ και η κετοπροφένη δρούν νευροπροστατευτικά ενάντια στην απόπτωση λόγω της άμεσης κάθαρσης των ριζών του NO (Asanuma M και συν, 2001). Η ανεύρεση ειδικών αναστολέων του συμπληρώματος με στόχο την επιβράδυνση ή τη διακοπή της διεργασίας της νόσου αποτελεί στόχο πολλών ερευνητικών στρατηγικών (McGeer EG και McGeer PL,1999). Νέοι δρόμοι θεραπευτικής ανοίγονται με την ανεύρεση τρόπων κάθαρσης του Αβ αμυλοειδούς. Αυτή η διεργασία φυσιολογικά είναι δυνατόν να γίνει από τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Η ανεύρεση νέων αντισωμάτων πιθανότατα να αποτελέσουν χρήσιμα εργαλεία στη θεραπεία της νόσου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Alzheimer A. Ubon eine eigenatrige Erkankung der Hirvinde: Allgem Zeit Psych Gerich Med 1907; 64:146-148.
2. Anderson I, Adinofli C, Doctrow S et al: Oxidative signalling and inflam­matory pathways in Alzheimer’s disease. Biochem Soc Symp 2001; 67:141-9.
3. Asanuma M, Nisibayashi- Asanuma S, Miyazaki I et al: Neuroprotective effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs by direct scavenging of nitric oxide radicals. J Neurochem 2001; 76: 1895-904.
4. Buxbaum JD, Greegard P. Regulation of APP processing by intra- and inercellular signals: Amm NY Acad Sci 1996; 777:327-331.
5. Daly J, Kotwal GJ. Neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Pivotal role of the inflammatory response. Immunologist 1997; 5:157-165.
6. Ectus S, Golde TE, Kunitsa T, et al : Potentially amyloidogenic, carboxyl terminal derivatives of the amyloid protein precursor. Science 1992 ; 255 : 726-728.
7. Elkabes S, Di Cicco-Bloom EM, Black IB. Brain microglia/ma­cro­pha­ges express neyrotrophins that selectively regulate microglial proliferation and function. J Neurosci 1996; 16: 2508-251.
8. Gahtan E, Ovetmier JB. Inflammatory pathogenesis in Alzheimer’s disease. Biological mechanisms and cognitive sequeli. Neurosci Biodehav Rev 1999; 23: 615-633.
9. Hull M, Fiebich BL, Lieb K et all. Interleukin­-6 associated inflammatory processes in Alzheimer’s disease: new therapeutic option. Neurobiol Aging 1996;17: 795-800.
10. Jones RW. Infflammation and Alzheimer disease. Lancet 2001; 11, 358 (436-437).
11. Kotwal GL, Chan J, Tseng M, et al. Society for Neuroscience Annual Meeting 1997; 22:502 (abstract).
12. Maes M, Devos N, Wauters A et al: Inflammatory markers in youngers vs elderly normal volunteers and in patients with Alzheimer’s disease. J Psychiatr Res 1999; 33: 379-405.
13. McGeer EG, McGeer PL. Brain inflammation in Alzheimer disease and the therapeutic implications. Curr Pharm Des. 1999; 5: 821-826.
14. McGeer PL, McGeer EG. Polymorphisms in inflammatory genes and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58: 1790-1792.
15. McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain. Implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 1995; 21: 195-218.
16. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protectrive factors for Alzheimer’s disease: a review of 17 epidemiological studies. Neurology 1997; 48:626-632.
17. Meda L, Casssatella MA, Szenddrei GI, et al. Activation of microglial cells by beta-amyloid protein and interferon-gamma. Nature 1995; 374:647-650.
18. Miller CG, Shchelkunov SN, Kotwal GJ. The cowpox virus-encoded homolog of the vaccinia virus control protein is an inflammation modulatory protein. Virology 1997; 22:126-133
19. O’Brien C. Auguste D. Alzheimer’s disease. Science 1996; 273: 28-29.
20. Palmert MR, Golde TE, Cohen ML et al. Amyloid protein precurson messenger RNAs: differential expression in Alzheimer’s disease: Science 1988; 24:1080-1084.
21. Papassotiropoulos A, Bagli M, Bayer TA, Maier W, Rao ML, Heun R. A genetic variation of the inflammatory cytokine interleukin ­6 delays the initial onset and reduces the risk for Alzheimer’s disease: Ann Neurol 1999; 45: 666-668.
22. Paresce DM, Ghosh RN, Maxfield FR. Microglial cells internalize aggregates of the Alzheimer’s disease amyloid beta protein via a scavenger receptor: Neuron 1996; 17:553-565
23. Perry G, Nunomura A, Lucassen P et al. Apoptosis of Alzheimer’s disease. Science. 1998, 282: 1268-69.
24. Peskind ER. Neurobiology of Alzheimer’s disease. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 14):5-8.
25. Roses AD. Alzheimer’s disease: the genetics of risk: Hosp Pract 1997; 329 (7): 51-63.
26. Schellenberg GD, Anderson L, O’dahl S et al. APP717, APP693, and PRIP gene mutations are rare in Alzheimer’s disease: Am J Hum Genet 1991; 49:511-517.
27. Schmidt ML, Robinson KA, Lee VM, Trojanoski JQ. Chemical and immunogical heterogeneity of fibrillar amyloid in plaques of Alzheimer’s disease and Down syndrome brains revealed by confocal microscopy. Am J Pathol 1995; 147: 503-515.
28. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genotypes, phenotypes, and treatments. Science 1997 ; 275 :630-631.
29. Sheng JG, Ito K, Skinner RD et al: In vivo and in vitro evidence sypporting a role for the inflammatory cytokine interleukin-1 as a driving force in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1996; 17: 761-766.
30. Singh VK. Neuroautoimmunity: pathogenetic implications for Alzheimer’s disease: Gerontology 1997; 43:79-94.
31. Sisodia SS, Koo EH, Beyreuther K, et al. Evidence that beta amyloid protein in Alzheimer’s disease is not derived by normal processing. Science 1990;248: 492-495.
32. Stittmatter WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease: Annu Rev Neurosci 1996; 19: 53-67.
33. Stittmatter WJ, Weisgraber KH, Huang DY, et al . Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: isoform- specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease: Proc Natl Acad Sci USA 1994; 90: 8089-8102.
34. Van Broechoven CL. Molecular genetics of Alzheimer disease: Eur Neurol 1995;35: 8-19.
35. Webster S, Glabe C, Rogers J. Multivalent binding of complement protein C1Q to the amyloid beta peptide promotes the nucleation phase of A beta aggregation: Biochem Biophys Res Commun 1995; 217: 869-875.
36. Webster S, Rogers J, Bradt B, Bixby T, Coper N. Mol Immunol 1996; 33(S1): 27 (abstract).
37. Weidemann A, Paliga K, Durrwang U, et al. Formation of stable complexes between two Alzheimer’s disease gene products: presenelin 2 and beta amyloid precurson: Nat. Med. 1997;3(3): 328-332.
38. Yanker BA, Dawes LR, Fisher S. et al. Neurotoxicity of the amyloid precursor associated with Alzheimer’s disease. Science 1989, 245.