Κατάθλιψη και κυττοκίνες στη σκλήρυνση κατά πλάκας
ΚΟΥΤΣΟΥΡΑΚΗ Ε., ΑΓΓΟΥΡΙΔΑΚΗ ΧΡ.*, ΤΣΑΒΔΑΡΙΔΟΥ Β.*, ΔΟΥΜΠΟΓΙΑΣ Ι.*, ΚΩΣΤΑ Β., Στ. ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ
Α’ Νευρολογική Κλινική, ΑΠΘ, ΑΧΕΠΑ
Διευθυντής: Σ.Ι. Μπαλογιάννης
*Μικροβιολογικό Εργαστήριο, νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Περίληψη
Στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας η μελέτη των κυττοκινών έχει καταλάβει κεντρική θέση στην έρευνα που γίνεται πάνω στην αιτιοπαθογένεια και θεραπεία της σκλήρυνσης κατα πλάκας (ΣΚΠ). Υπάρχουν πολλές ενδείξεις που υποδεικνύουν θεμελιώδη ρόλο αυτών των μορίων στη παθοφυσιολογία της νόσου ρυθμίζοντας τόσο την αυτοάνοση αντίδραση όσο και την καταστροφή της μυελίνης. Εξετάσαμε 40 ασθενείς πάσχοντες από βεβαία σκλήρυνση κατα πλάκας (ΣΚΠ) τη μορφή των υφέσεων και εξάρσεων, 27 γυναίκες/13 άνδρες, ηλικίας από 22 έως 50 ετών, με μέση λειτουργική ανικανότητα σύμφωνα με την κλίμακα EDSS του Kurtzke 3.5, και 20 υγιείς μάρτυρες ανάλογου φύλου, ηλικίας και μορφώσεως. Ελέξαμε την παρουσία καταθλιψης μέσω προφορικής συνέντευξης και χρησιμοποιώντας την κλίμακα Hamilton και δύο ερωτηματολογια που συμπληρώθηκαν απο τους ίδιους τους ασθενείς, το Beck Depression Inventory και το General Health Questionnaire-20. Την ίδια μέρα που έγινε ο έλεγχος για την κατάθλιψη διενεργήθηκε αιμοληψία για να εξετάσουμε τις τιμές της ιντερλευκίνης 2 και των υποδοχέων της (IL-2, sIL-2R) καθώς και της ιντερλευκίνης 6 και των υποδοχέων της (IL-6, sIL-6R). Η ιντερλευκίνη 2 ήταν αυξημένη σε πέντε ασθενείς (12.5%), οι υποδοχείς αυτής σε τέσσερεις ασθενείς (10%), η ιντερλευκίνη 6 σε έντεκα ασθενείς, (27.5%) και οι υποδοχείς αυτής σε είκοσι ασθενείς (50%). Από τους τελευταίους οι δεκατέσσερεις (70%) παρουσίαζαν κατάθλιψη Μόνο έντεκα ασθενείς (27.5%) είχαν φυσιολογικές τιμές σε όλες τις κυττοκίνες και αυτοί δεν παρουσίαζαν κατάθλιψη, αντίθετα όλοι οι καταθλιπτικοί ασθενείς παρουσίαζαν αύξηση σε τουλάχιστον μία από τις κυττοκίνες. Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν πιθανή βιολογική σχέση μεταξύ ΣΚΠ και κατάθλιψης μέσω της ιντερλευκίνης έξι και των υποδοχέων αυτής. Περισσότερες μελέτες πρέπει να γίνουν εξετάζοντας περισσότερες κυττοκίνες και πώς αυτές μεταβάλονται στην ΣΚΠ ιδαίτερα όταν αυτή συνδιάζεται με κατάθλιψη. Τα παραπάνω στοιχεία θα μας βοηθήσουν αφενός στη διερεύνηση της αιτιοπαθογένειας της ΣΚΠ και της κατάθλιψης αλλά και στην εφαρμογή νέων θεραπευτικών σχημάτων και στην αξιολόγηση των ήδη υπαρχόντων.

Λέξεις κλειδιά: Kατάθλιψη, σκλήρυνση κατά πλάκας, κυττοκίνες.

Εισαγωγή

Στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας η μελέτη των κυττοκινών έχει καταλάβει κεντρική θέση στην έρευνα που γίνεται πάνω στην αιτιοπαθογένεια και θεραπεία της σκλήρυνσης κατα πλάκας (ΣΚΠ). Υπάρχουν πολλές ενδείξεις που υποδεικνύουν θεμελιώδη ρόλο αυτών των μορίων στη παθοφυσιολογία της νόσου ρυθμίζοντας τόσο την αυτοάνοση αντίδραση όσο και την καταστροφή της μυελίνης.

Από τις πρώτες κλινικές περιγραφές της ΣΚΠ από τη σχολή του Charcot είχαν αναφερθεί οι συναισθηματικές διαταραχές που παρουσιάζουν οι σκληρυντικοί ασθενείς με αντιπροσωπευτικότερη την καταθλιψη. Η σχέση της κατάθλιψης με τη ΣΚΠ αποτελεί επίσης ένα μεγάλο ερώτημα. Είναι η κατάθλιψη μία αντιδραστική κατάσταση σε μία χρόνια νόσο ή ένα ακόμη σύμπτωμα της νόσου; Υπάρχει βιολογική σχέση ανάμεσα στην κατάθλιψη και τις υποτροπές της νόσου; Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της κατάθλιψης και της πορείας της νόσου;

Αναφέρεται στη βιβλιογραφία ότι η κατάθλιψη σχετίζεται με ανοσολογικές διεργασίες χωρίς να γνωρίζουμε ακόμη με βεβαιότητα αν αυτές είναι η αιτία ή το αποτέλεσμα της καταθλιψης^3,4,13. Η διερευνηση της σχέσεως μεταξύ ανοσολογικών δεικτών και καταθλιψης στην οξεία φάση της νόσου είναι ο στόχος της παρούσας εργασίας.

Υλικό και μέθοδος

Εξετάσαμε 40 ασθενείς πάσχοντες από βεβαία σκλήρυνση κατα πλάκας (ΣΚΠ) τη μορφή των υφέσεων και εξάρσεων, 27 γυναίκες/13 άνδρες, ηλικίας από 22 έως 50 ετών, με μέση λειτουργική ανικανότητα σύμφωνα με την κλίμακα EDSS του Kurtzke 3.5, και 20 υγιείς μάρτυρες ανάλογου φύλου, ηλικίας και μορφώσεως. Ελέξαμε την παρουσία καταθλιψης μέσω προφορικής συνέντευξης και χρησιμοποιώντας την κλίμακα Hamilton και δύο ερωτηματολογια που συμπληρώθηκαν απο τους ίδιους τους ασθενείς, το Beck Depression Inventory και το General Health Questionnaire-20. Την ίδια μέρα που έγινε ο έλεγχος για την κατάθλιψη διενεργήθηκε αιμοληψία για να εξετάσουμε τις τιμές της ιντερλευκίνης 2 και των υποδοχέων της (IL-2, sIL-2R) καθώς και της ιντερλευκίνης 6 και των υποδοχέων της (IL-6, sIL-6R). Οι αιμοληψίες έγιναν έως τις 10πμ από τη βασιλική φλέβα, κρατήθηκε ο ορός ο οποίος διατηρήθηκε σε θερμοκρασία -40^ο και η ανίχνευση των κυττοκινών έγινε χρησιμοποιώντας την ανοσοενζυματική τεχνική ELISA.

Ο έλεγχος για την ύπαρξη κατάθλιψης και η εξέταση των κυττοκινών έγινε στη διάρκεια κλινικής υποτροπής και χωρίς οι ασθενείς να λαμβάνουν καποιο ανοσοκατασταλτικό ή ανοσοτροποποιητικό φάρμακο.

Αποτελέσματα

Στην εργασία μας 48% των ασθενών παρουσίασαν κατάθλιψη στην διάρκεια της υποτροπής καθώς και 10% των υγειών μαρτύρων. Τα αποτελέσματα των κυττοκινών κατέδειξαν φυσιολογικές τιμές σε όλους τους υγιείς μάρτυρες, καταθλιπτικούς και μη, ενώ οι τιμές των ασθενών ήταν οι ακόλουθες (βλ. πίνακα).

Η ιντερλευκίνη 2 ήταν αυξημένη σε πέντε ασθενείς (12.5%), οι υποδοχείς αυτής σε τέσσερεις ασθενείς (10%), η ιντερλευκίνη 6 σε έντεκα ασθενείς, (27.5%) και οι υποδοχείς αυτής σε είκοσι ασθενείς (50%). Από τους τελευταίους οι δεκατέσσερεις (70%) παρουσίαζαν κατάθλιψη. Μόνο έντεκα ασθενείς (27.5%) είχαν φυσιολογικές τιμές σε όλες τις κυττοκίνες και αυτοί δεν παρουσίαζαν κατάθλιψη, αντίθετα όλοι οι καταθλιπτικοί ασθενείς παρουσίαζαν αύξηση σε τουλάχιστον μία από τις κυττοκίνες.

Συζήτηση

Από το 1868 στην πρώτη κλινική περιγραφή της ΣΚΠ από τον Charcot αναφέρθηκαν οι συναισθηματικές διαταραχές που παρουσιάζονται συχνά στη διάρκεια της νόσου με χαρακτηριστικότερη την κατάθλιψη. Βέβαια η συγκεκριμένη συναισθηματική διαταραχή είναι συχνή στο γενικό πληθυσμό χωρίς να αμφισβητείται όμως η μεγαλύτερη συχνότητα στους σκληρυντικούς ασθενείς^10,12. Η βιολογική σχέση του άγχους και της κατάθλιψης με την εμφάνιση και πορεία της νόσου παραμένει άγνωστη. Οι περισσότερες εργασίες αναφέρουν αρνητική επίδραση^1,3,4 αλλά και κάποιες άλλες θετική όπως αυτή των Nisipeanu και Korczyn που ανέφεραν μείωση του αριθμού των υποτροπών σε 32 ισραηλινούς σκληρυντικούς ασθενείς στη διάρκεια του πολέμου του Κόλπου¹³. Το συμπέρασμα των συγγραφέων ήταν ότι πολύ έντονα στρεσσογόνα ερεθίσματα όπως ένας πόλεμος ή απώλεια συγγενικού προσώπου προκαλούν ανοσοκαταστολή και ύφεση των συμπτωμάτων ενώ ήπια ή μέτρια ερεθίσματα απορρυθμίζοντας ανοσολογικά τον ασθενή οδηγούν σε ενεργοποίηση της νόσου. Δεν πρέπει βέβαια να παραβλέψουμε ότι στη διάρκεια πολεμικής σύρραξης οι ασθενείς δεν αναφέρουν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας υποτροπές κάτι που γίνεται σε περίοδο ειρήνης. Επιπλέον όλοι οι ασθενείς είναι βέβαιοι για την αρνητική επίδραση των στρεσσογόνων ερεθισμάτων είτε στην εμφάνιση είτε στην εξέλιξη της νόσου με αποτέλεσμα να αναφέρονται συνεχώς σ' αυτά τα γεγονότα. Η κατάθλιψη οδηγεί τελικά σε μεγάλη ενασχόληση με το σωματικό εγώ με αποτέλεσμα ήπια συμπτώματα που άλλοτε θα διαλάνθαναν της προσοχής και που μπορεί να οφείλονται σε άλλη αιτία, τώρα να υπερτονίζονται.

Τόσο κλινικές όσο και πειραματικές εργασίες κατέδειξαν ότι η κατάθλιψη όπως και το άγχος προκαλούν μία σειρά ανοσολογικών διαταραχών που οδηγούν κυρίως στην αύξηση προφλεγμονωδών και φλεγμονωδών κυττοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου, η ιντερφερόνη γ και οι ιντερλευκίνες ένα, έξι και δέκα που άλλοτε οδηγούν σε επιδείνωση και άλλοτε σε βελτίωση των συμπτωμάτων^2,14,15. Εχει μεγάλη σημασία η ώρα επίδρασης των διαφόρων ερεθισμάτων όπως και η ένταση και η χρονική διάρκεια αυτών. Επιπλέον τα άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη είναι περισσότερο επιρρεπή σε ιογενείς λοιμώξεις γεγονός που μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα της νόσου^5,14 Οι ανοσολογικές διαταραχές στα πλαίσια της καταθλιψης οφείλονται επίσης σε ορμονικές μεταβολές όπως αυξομειώσεις στα κορτικο-στεροειδή και στην ντοπαμίνη καθώς και διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συσςτήματος μέσω της νορεπινεφρίνης¹¹. Κριτικής σημασίας είναι και η επίδραση της κατάθλιψης στις υποκλινικές εστίες που μπορούν να οδηγήσουν μετά από αρκετό διάστημα στην παρουσία λειτουργικών ελλειμάτων^1,3.

Στη δική μας μελέτη επιλέξαμε να μελετήσουμε τις ιντερλευκίνες δύο και έξι καθώς και τους υποδοχείς τους. Η IL-2 είναι ένας απαραίτητος παράγοντας αύξησης για τα περισσότερα Τ-λεμφοκύτταρα, εμπλέκεται επίσης στον πολλαπλασιασμό των ολιγοδενδροκυττάρων χωρίς να έχει άμεση σχέση με τη φλεγμονή. Σε ιστολογικές μελέτες η ΙL-2 ανιχνεύεται διαχυτα στις απομυελινωτικές εστίες, κυρίως περιαγγειακά. Η IL-6 έχει συνδεθεί με τη διαφοροποίηση της ανοσολογικής ανταπόκρισης, αποτελεί εκλυτικό παράγοντα της αντίδρασης οξείας φάσης και ανιχνεύεται στα περιαγγειακά φλεγμονώδη κύτταρα στις οξέως εμφανιζόμενες απομυελινωτικές εστίες. Σε εστίες που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή και απομυελίνωση, με τον in situ υβριδισμό καταδείχθηκε ότι η κυττοκίνη που είναι διαχυτως ανιχνεύσιμη είναι η IL-6 και λιγότερο η IL-2. Επίσης πολλές εργασίες καταδεικνύουν ότι η μελέτη των υποδοχέων των κυττοκινών είναι περισσότερο αξιόπιστη πηγή όσο αφορά την έρευνα πάνω σε ανολογικούς μηχανισμούς λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής των κυττοκινών στα βιολογικά υγρά^6,7,8.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας οι υποδοχείς της ιντερλευκίνης έξι αποτελούν τον πιο αξιοπιστο διαγνωστικό δείκτη, από τους τέσσερεις που εξετάσαμε, στην οξεία φάση της ΣΚΠ. Επιπλέον η κατάθλιψη είναι αρκετά συχνό φαινόμενο κατα τη διάρκεια της ιδίας φάσης. Το σημαντικότερο στοιχείο είναι η παρουσία αυξημένων τιμών των υποδοχέων της ιντερλευκίνης έξι στην οξεία φάση της νόσου, ιδιαίτερα όταν αυτή συνδιαζεται με καταθλιπτική συνδρομή. Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν πιθανή βιολογική σχέση μεταξύ ΣΚΠ και κατάθλιψης μέσω της ιντερλευκίνης έξι και των υποδοχέων αυτής. Περισσοτερες μελέτες πρέπει να γίνουν εξετάζοντας περισσότερες κυττοκίνες και πώς αυτές μεταβάλλονται στην ΣΚΠ ιδαίτερα όταν αυτή συνδιάζεται με κατάθλιψη. Τα παραπάνω στοιχεία θα μας βοηθήσουν αφενός στη διερεύνηση της αιτιοπαθογένειας της ΣΚΠ και της κατάθλιψης αλλά και στην εφαρμογή νέων θεραπευτικών σχημάτων και στην αξιολόγηση των ήδη υπαρχόντων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ackerman KD, Heyman R, Sabin BS, Baum A. Stress and its relationship to disease activity in MS. Int MSJ, Vol 7, No1, 2000
2. Brosnan C, Cannella B, Battistini L, Raine C. Cytokine localization in multiple sclerosis lesions. Neurology 45 (Suppl. 6), S16-21, 1995
3. Herbert TB, Cohen S, Depression and immunity: a meta-analytic review, Psychol Bull; 113:472-486, 1993
4. Herbert TB, Cohen S, Stress and immunity in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med; 55:364-379, 1993
5. Klein TW, Stress and infection, J Florida Med Assoc; 80:409-411, 1993
6. Koutsouraki E, Baloyannis SJ, Cytokines and multiple sclerosis, Encephalos, 34, 197-214, 1997
7. Koutsouraki E, Agouridaki H, Tsavdaridou Douboyas I, Baloyannis SJ. A study of CD4+, CD8+ and NK lymphocytes populations in the blood of MS patients, Multiple Sclerosis. Vol 4, No4, p 338, 1998
8. Koutsouraki E, Aggouridaki H, TheologouA Tsavdaridou V, Aggelopoulos P, Baloyannis S. Immunological markers in autoimmune neurological diseases, Encephalos 35, 106-110, 1998
9. Koutsouraki E, Costa V, Baloyannis S. Cognitive disorders in MS patients using MMSE and SKT, Ensephalos 35, 141-146, 1998
10. Koutsouraki E, Baloyanni G, Baloyannis S. Emotional disorders in MS patients, Encephalos 35, 180-190, 1998
11. Madden KS, Livnat S, Catecholamines and immunologic activity.In Psychoneuroimmunology,NY,Academic press, 283-310, 1991
12. Minden S, Schiffer R, Affective disorders in multiple sclerosis. Arch. Neurol., Vol. 47, 98-104, January 1990
13. Nisipeanu P, Korczyn AD. Psychological stress at risk factor for exacerbations in MS. Neurology; 43:1311-1312, 1993
14. Sheridon JF, Dobbs CM, Stress, viral pathogenesis and immunity. In: Handbook of human stress and immunity. San Diego: Academic Press, 101-124, 1994
15. Olsson Tomas, Cytokine-producing cells in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Neurology, 45, (Suppl.6), 11-13, June 1995