Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στη Νόσο Alzheimer
ΚΑΠΙΝΑΣ Κ., ΚΑΠΙΝΑ Β., ΝΟΤΑΡΙΔΗΣ Γ.
Γ' Νευρολογική Κλινική Α.Π.Θ.

Περίληψη
Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στη νευροεκφυλιστική διαδικασία της νόσου Alzheimer (ΝΑ) σήμερα σχεδόν δεν αμφισβητείται.

Η νόσος Alzheimer Θεωρείται ως προς την αιτιολογία της ότι είναι ένα ετερογενές νόσημα με κύρια στοιχεία τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς (Αβ) και την φλεγμονώδη καταστροφή' των νευρώνων.

Αρκετοί μηχανισμοί, όπως η γενετική προδιάθεση, οι διαταραχές του μεταβολισμού, η μη φυσιολογική σύνθεση πρωτεϊνών και η εκφύλιση των νευρώνων φαίνεται να συμβάλλουν στην έναρξη και την εξέλιξη της ΝΑ^1,2.

Ιστοπαθολογικές μελέτες επιβεβαιώνουν την φλεγμονώδη αντίδραση με την παρουσία ενεργοποιημένης μικρογλοίας, πρωτεϊνών οξείας φάσης της φλεγμονής και παραγόντων του συμπληρώματος μέσα και γύρω από τις γεροντικές πλάκες.

Εντούτοις μικρογλοιακά και αυτοαντιδρώντα Αβ ειδικά Τ κύτταρα μπορεί να σχετίζονται με την αποικοδόμηση πεπτιδίων.

Λέξεις κλειδιά: Alzheimer, ανοσολογία.

Εισαγωγή

Η οικογενής άνοια (πρόωρη έναρξη της νόσου) που αντιστοιχεί σε ποσοστό <5% όλων των περιπτώσεων ΝΑ, έχει συσχετισθεί με διάφορα γονίδια όπως της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (ΑΡΡ) από γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 21 και της προσελινίλης 1 και 2 από γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 14 και 1, αντίστοιχα³.

Η ΝΑ θεωρείται σήμερα ότι είναι πολυπαραγοντκή νόσος και επικρατεί η άποψη ότι φλεγμονώδεις-ανοσολογικοί παράγοντες εμπλέκονται στη διαδικασία της νόσου⁴.

Η σκέψη αυτή ξεκίνησε από την παρατήρηση ότι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που ήταν σε μακροχρόνια θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη είχαν χαμηλή συχνότητα εμφάνισης της ΝΑ⁵. Ακόμη ανοσοϊστοχημικές, ιστοπαθολογικές και μοριακές μελέτες υποστηρίζουν την παρουσία φλεγμονώδους διεργασίας στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Alzheimer, ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου⁴. Σε αυτό συνηγορεί η παρουσία της ενεργοποιημένης νευρογλοίας, των πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε ανοσολογικές αντιδράσεις, όπως πρωτεϊνες του συμπληρώματος και οι ρυθμιστές του, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (ιντερλευκίνες 1α,1β, 6, TNF) και αναστολείς πρωτεασών όπως η α1 αντιχυμοθρυψίνη και α2 μακροσφαιρίνη⁶ και άλλα στοιχεία ανοσιακής αντίδρασης που συσσωρεύονται στις γεροντικές πλάκες και ιδιαίτερα στον πυρήνα του αμυλοειδούς. Ενεργοποιημένα κύτταρα γλοίας περιβάλλουν τις εναποθέσεις του Αβ, οι οποίες έτσι συσσωρεύονται και δημιουργούν τις λεγόμενες ώριμες, γεροντικές πλάκες. Επίσης η κυκλοξυγενάση-2 (COX-2) που είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών της φλεγμονής εντοπίζεται στον φλοιό και ιδιαίτερα στον ιππόκαμπο ασθενών με ΝΑ⁷.

Η διαταραχή του μεταβολισμού του εγκεφάλου που οδηγεί σε ΝΑ, εκτιμάται ότι ξεκινά 10-20 χρόνια πριν εμφανιστούν τα πρώτα συμπτώματα της νοητικής έκπτωσης.

Ο ρόλος του β-αμυλοειδούς (Αβ) στη ΝΑ

Παρά το γεγονός ότι η πυκνότητα των νευροϊνιδιακών τολυπίων (NFT) συσχετίζεται καλύτερα με την άνοια από την συχνότητα των αμυλοειδικών πλακών, πρόσφατες μελέτες θεωρούν ότι η συσσώρευση του Αβ δυνατόν να προηγείται τόσο της δημιουργίας των NFT όσο και της νοητικής έκπτωσης⁸. Το Αβ που έχει συσσωρευθεί είναι τοξικό in vitro και in Vivo και προκαλεί καταστροφή του DNA των κυττάρων και απόπτωση⁹.

Το β-αμυλοειδές είναι κυτταροτοξικό με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης, προκαλεί την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, αυξάνει την παραγωγή του παράγοντα αύξησης των ινοβλαστών και της IL-1, η οποία μαζί με την IL-6 ως κυτταροκίνες φλεγμονής προάγουν την φλεγμονή στις αμυλοειδικές πλάκες και στη συνέχεια οδηγεί στη διαταραχή των συνάψεων και τον κυτταρικό θάνατο.^10,11

'Αλλες παρατηρήσεις δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της νευρογλοίας έχει σχέση με απελευθέρωση σε ένα προφλεγμονώδες στάδιο ενός τύπου κυτοκίνης που συμβάλλει στον σχηματισμό της προδρόμου πρωτεΐνης του β-αμυλοειδούς της ΑΡΡ πρωτεΐνης¹². Η ΑΡΡ παράγεται σε περισσότερους νευρωνικούς και άλλους ιστούς ενώ το Αβ βρέθηκε στο ΕΝΥ και στον ορό του αίματος σε φυσιολογικά άτομα. Αν και o φυσιολογικός ρόλος της ΑΡΡ δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί, είναι σαφές ότι το Αβ πρέπει να παίζει ένα κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της ΝΑ.

Οι μηχανισμοί με τους οποίους το Αβ μπορεί να συμβάλλει στην εκφύλιση των νευρώνων έγιναν κατανοητοί από τα πειραματικά μοντέλα αμυλοειδικής εναπόθεσης στον εγκέφαλο πειραματόζωων. Σε πειραματόζωα που χορηγήθηκε το συνθετικό Αβ, ανιχνεύθηκε μια έκδηλη κυτταρική ανοσολογική αντίδραση στις περιοχές της αμυλοειδικής εναπόθεσης. Τα αστροκύτταρα ενεργοποιήθηκαν έκδηλα στις περιοχές της αμυλοειδικής εναπόθεσης, δείχνοντας ότι το Αβ μπορεί να διεγείρει την ενεργό γλοίωση, είτε άμεσα είτε έμμεσα σε περιοχές αμυλοειδικής εναπόθεσης.

Αναμφίβολα όμως το ανοσοποιητικό σύστημα έχει έναν προστατευτικό ρόλο ενάντια στην ανάπτυξη της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας. Διαταραχές στους ειδικούς ανοσολογικούς αμυντικούς μηχανισμούς και η αποτυχία της εξαφάνισης των τοξικών ουσιών, μπορεί να είναι η βάση για χρόνιες μη ειδικές φλεγμονώδεις διαδικασίες στον εγκέφαλο. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μικρογλοιακά κύτταρα και αυτοαντιδρόντα Αβ-ειδικά Τ κύτταρα πρέπει να σχετίζονται με την παρεμπόδιση της σύνθεσης του β-αμυλοειδούς.

Η απολιποπρωτείνη Ε (Αρο-Ε)

Η απολιποπρωτείνη Ε είναι μιαπρωτεΐνηυ σχηματίζει μια πολυπεπτιδική αλυσίδα και αποτελείται από 299 αμινοξέα, μοριακού βάρους 34.200¹³. Διακρίνεται σε 3 κύριες ισομορφές, Ε2, Ε3 και Ε4, που κωδικοποιούνται από τρία αλληλόμορφα γονίδια ε2,ε3,ε4.

Η δράση της Αρο-Ε συνίσταται στη συμμετοχή της στο μεταβολισμό των λιπιδίων και συσχετίσθηκε με την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ και με τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ενώ σήμερα πιστεύεται ότι συμμετέχει σε διάφορες διεργασίες νευροπροφύλαξης και ανάπλασης, αλλά και ότι έχει έναν ευρύτερο ρόλο στην ανοσολογία και στην ανοσορύθμιση. Συνδεόμενη σε συγκεκριμένους υποδοχείς της επιφανείας των λεμφοκυττάρων, τροποποιεί την ανοσολογική απάντηση με την αναστολή της μιτογόνου διέγερσης των λεμφοκυττάρων¹⁴.

Η Αρο-Ε στον εγκέφαλο συντίθεται και απεκκρίνεται κυρίως από τη νευρογλοία και ειδικότερα από τα αστροκύτταρα. Η Αρο-Ε επηρεάζει την επιβίωση των νευρώνων παρεμβαίνοντας στις διαδικασίες του οξειδωτικού Stress με διαφορετικό βαθμό των διαφόρων ισομορφών της και συνδέεται με το Αβ το οποίο μεταφέρεται από τα αστροκύτταρα στην επιφάνεια των νευρώνων^15,16.

Μεγάλες σειρές ασθενών σποραδικής μορφής ΝΑ παθολογοανατομικά επιβεβαιωμένες, υποστηρίζουν τη συμμετοχή του ε4 αλληλίου της Αρο-Ε στην παθογένεση της όψιμης εμφάνισης οικογενών και σποραδικών μορφών της ΝΑ. Western blotting τεχνικές υποστηρίζουν, ότι η Αρο-Ε είναι μια από τις πρωτεϊνες του ΕΝΥ οι οποίες συνδέονται στο πεπτίδιο του β-αμυλοειδούς με υψηλή συγγένεια. Οι ισομορφές της Αρο-Ε πρέπει να παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό του β-πεπτιδίου, ενώ το αλλήλιο ε4 της Αρο-Ε πρέπει να λειτουργεί σαν ένα πιθανό γονίδιο μεγάλου κινδύνου για την κλινική εκδήλωση της ΝΑ¹⁷.

Κυτταρικοί υποπληθυσμοί και κυτοκίνες

Οι μεσολαβητικές ουσίες της φλεγμονής, όπως το συμπλήρωμα, η ισταμίνη, η σεροτονίνη, τα λυσοσωματικά ένζυμα, οι κυτοκίνες, τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέως, οι προσταγλανδίνες, οι θρομβοξάνες κ.α. παράγονται από τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα, τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα (Μακροφάγα), τα λεμφοκύτταρα και τα αιμοπετάλια Τα κύτταρα αυτά παράγουν επίσης τοξικές ουσίες, καθώς και αύξηση των πρωτεϊνών οξείας φάσης της φλεγμονής, όπως σερουλοπλασμίνη, α1 αντιθρυψίνη, α1 αντιχυμοθρυψίνη, C αντιδρώσα πρωτείνη (CRP), συμπλήρωμα C3, ινωδογόνο, κ.α.

Είναι βέβαιο ότι στις γεροντικές πλάκες της ΝΑ ιδιαίτερα στον πυρήνα του αμυλοειδούς, συσσωρεύονται πρωτεϊνες οξείας φάσης της φλεγμονής, όπως είναι η α1 αντιχυμοθριψύνη και η α2 μακροσφαιρίνη, ιντερλευκίνες με προεξάρχουσα την ιντερλευκίνη 6, παράγοντες του συμπληρώματος και άλλα στοιχεία ανοσιακής αντίδρασης, όπως είναι τα κύτταρα της αντιδραστικής νευρογλοίας του εγκεφάλου.

Οι επιδράσεις της φλεγμονής στη νευροδιαβίβαση (ειδικά του ΝΟ, του γλουταμινικού και της ακετυλοχολίνης) που επέρχονται με τη μεσολάβηση κυτταροκινών και άλλων παραγόντων από τα ενεργοποιημένα νευρογλοιακά κύτταρα και ο ρόλος της ενεργοποίησης του συμπληρώματος από το Αβ, φαίνεται ότι είναι οι κύριοι παράγοντες στην εξέλιξη της εκφύλισης.

Στην ανοσιακή απάντηση συμμετέχουν τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα (A.P.C) και οι υποπληθυσμοί των Τ-λεμφοκυττάρων ενώ πρωταρχική σημασία επίσης έχουν τα λειτουργικά μόρια της μεμβράνης των ανοσιακών κυττάρων με κύριο εκπρόσωπο τα ΗLΑ-μόρια, τα αντισώματα επιφανείας, τον υποδοχέα του Τ-λεμφοκυττάρου (TCR) τους υποδοχείς ανοσοσφαιρινών και κυτοκινών, τα αντιγόνα διαφοροποίησης (CD4, CD8, CD3, CD2 κλπ).

Η συσχέτιση των γενετικών παραγόντων και η συμμετοχή των ανοσιακών μηχανισμών στην εμφάνιση της ΝΑ οδήγησε στην σκέψη της ύπαρξης συσχέτισης μεταξύ της ΝΑ και των αντιγόνων του MHC, μάλιστα σε ορισμένες μελέτες υποστηρίζεται ότι υπάρχει συσχέτιση με τα αντιγόνα ΗLΑ-Α1, Α2, A3, B7, BW15, Cw και DR^18,19 και του NLA-Α2 με πρώιμη έναρξη της ΝΑΖ²⁰.

Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα ασκούν ισχυρή φαγοκυτταρική δράση και εκκρίνουν διάφορες βιολογικά δραστικές ουσίες. Αυτές περιλαμβάνουν ένζυμα, κυτταροκίνες και μεσολαβητικές ουσίες (IL-6, TNF-α, προσταγλανδίνες κ.α.), ενεργά παράγωγα του οξυγόνου (νιτρικά οξείδια), ενώ στην ειδική ανοσία ο TNF-α και η IL-1, αποτελούν τον κύριο μηχανισμό των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APCs) του οργανισμού. Υψηλές συγκεντρώσεις IL-1α και IL-β στον εγκέφαλο ασθενών με ΝΑ έχουν περιγραφεί⁷.

Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα τα οποία φέρουν το CD8 μόριο έχουν την ιδιότητα να καταστρέφουν άλλα κύτταρα που φέρουν στην επιφάνειά τους ξένα μακρομόρια. Τα CD8+ λεμφοκύτταρα (ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα) συμβάλλουν επίσης στη νευροτοξικότητα που οδηγεί σε ιστική καταστροφή.

Από τα CD4 Τ λεμφοκύτταρα τα Th1 βοηθητικά λεμφοκύτταρα παράγουν κυρίως IL-2, ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) και παράγοντα νέκρωσης των όγκων-β (TNF-β). Τα κύτταρα αυτά ευοδώνουν τους μηχανισμούς άμυνας ενεργοποιώντας τα μακροφάγα και τα Β λεμφοκύτταρα, ενώ παράλληλα πιστεύεται ότι ασκούν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Τα Th2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα αντίθετα παράγουν κυρίως IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 και IL-13. Τα κύτταρα αυτά αφενός μέσω της IL-10 αναστέλλουν τη δράση των Th 1 κυττάρων και αφετέρου μέσω της IL-4 προάγουν τη σύνθεση της IgE από τα Β λεμφοκύτταρα.

Οι κυτοκίνες όπως ο TNF-α, η IL-β και η IL-6 μπορεί να είναι άμεσα κυτταροτοξικές, όταν παράγονται συνεχώς σε υψηλές συγκεντρώσεις. Μπορούν τότε να διεγείρουν επίσης τη σύνθεση του β-ΑΡΡ, ή μπορούν, σε συνδυασμούς όπως αυτό του TNF-α η της IL-β με την IFN-γ, να διεγείρουν την παραγωγή των Αβ πεπτιδίων²¹.

Αρκετές από αυτές τις πρωτεϊνες, όπως η α1-αντιχυμοθρυψίνη, η απολιποπρωτείνη Ε, και παράγοντες του συμπληρώματος, συνδέονται με το Αβ και θεωρούνται παθολογικοί συνοδοί που προάγουν την ινιδική δημιουργία του Αβ. Η ινιδική διαμόρφωση του Αβ είναι σημαντική για τις ιδιότητές του ως προαγωγός της φλεγμονής. Παράγωγα γλοίας όπως η IL-1β και ο TNF-α μπορούν να προκαλέσουν τη σύνθεση των περισσότερων από αυτές τις πρωτείνες που συνδέονται με Αβ στα αστροκύτταρα, στη μικρογλοία ή στους νευρώνες. Για το λόγο αυτό, η χρόνια παραγωγή στον εγκέφαλο των κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή, είναι πιθανό να διατηρήσει μια διαρκή οξεία- φάση έκκρισης πρωτεϊνών, η οποία βοηθά στη δημιουργία των Αβ ινιδίων²².

Η Ιντερλευκίνη 1 (IL-1) διεγείρει την σύνθεση της ΑΡΡ και των αμυλοειδικών της μεταβολιτών. Ο TGFβ προκαλεί την συσσώρευση της κυτταρικής ΑΡΡ και πρέπει να προάγει την αμυλοειδογένεση. H Ιντερφερόνη γ παρεμποδίζει την παραγωγή της ΑΡΡ. Αν και ο TNFa μόνος του δεν έχει καμία επίδραση στην παραγωγή της ΑΡΡ και των μεταβολιτών της, σε συνδυασμό με την Ιντερφερόνη γ προάγει την παραγωγή της ΑΡΡ.

Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η επίδραση των κυτοκινών στον μεταβολισμό της ΑΡΡ είναι πολύ περίπλοκη και πιθανόν να εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τον συνδυασμό των παρόντων μεσολαβητών.

Ο ρόλος της μικρογλοίας

Τα νευρογλοιακά κύτταρα του εγκεφάλου σε αντίθεση με τους νευρώνες διατηρούν την δυνατότητα να πολλαπλασιάζονται σε όλη τη διάρκεια της ζωής του ατόμου. Διακρίνονται στα ευμεγέθη αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα τα οποία είναι εξωδερμικής προέλευσης, στα μικρογλοιακά κύτταρα του Hortega, τα οποία προέρχονται από το έξω βλαστικό δέρμα και στα επενδυματικά κύτταρα τα οποία επαλείφουν το κοιλιακό σύστημα και τον υδραγωγό του Sylvius.

Τα μικρογλοιακά κύτταρα του Hortega αποτελούν μαζί με τα μακροφάγα του αίματος, τον φαγοκυτταρικό πληθυσμό του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα ενεργοποιημένα αστροκύτταρα που σχετίζονται με τις γεροντικές πλάκες, μπορούν να διαχωρίζουν τους νευρώνες από τις γεροντικές πλάκες και να παράγουν κυτοκίνες και αυξητικό παράγοντα παρόμοια με αυτά που παράγονται από τη μικρογλοία⁴.

Στη ΝΑ, οι νευρώνες που διεγείρονται συνεχώς από το β-αμυλοειδές χάνουν αυτή την κατασταλτική τους ικανότητα όπου μια χρόνια ανοσολογική αντίδραση μπορεί να επικρατεί, η οποία έχοντας χάσει την αρχική της ευεργετική δράση, συνεισφέρει στην καταστροφή των ιστών και στο θάνατο των νευρώνων. Η μικρογλοία που ενεργοποιείται διαρκώς και τα αστροκύτταρα μπορούν να καταστρέψουν τους γειτονικούς νευρώνες με την απελευθέρωση ισχυρά τοξικών παραγόντων όπως τα ενεργά ενδιάμεσα παράγωγα οξυγόνου, το νιτρικό οξύ, κυτοκίνες φλεγμονής, πρωτεολυτικά ένζυμα, παράγοντες συμπληρώματος ή ενεργά αμινοξέα.

Η ενεργός μικρογλοία παράγει ΝΟ. Αυτός μπορεί να είναι ο ένας μηχανισμός με τον οποίο η μικρογλοία καταστρέφει τα κύτταρα στόχο επειδή το ΝΟ είναι τοξικό για τους νευρώνες. Το 42 αμινοξύ του β αμυλοειδούς (Αβ-42) ενεργοποιεί την παραγωγή της κυκλοξυγενάσης-2 που αποτελεί την επαγώγιμη μορφή της συνθετάσης του ΝΟ και τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-α).

Το β-αμυλοειδές με την Ιντερφερόνη γάμα (INF-γ) προκαλεί την παραγωγή μεσολαβητών αζώτου και τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-α) που οδηγεί στη συνέχεια στη νευρωνική καταστροφή.²³ Αν και στον TNFa αποδίδονται νευροπροστατευτικές ιδιότητες, περιγράφεται κυρίως ως ένας εν δυνάμει καταστρεπτικός παράγοντας, εφόσον έχει περιγραφεί ως μεσολαβητής της παραγωγής τοξικών ελευθέρων ριζών στα κύτταρα της νευρογλοίας και ως επιβοηθητικός παράγοντας στη διαδικασία καταστροφής των νευρώνων.

Η ενεργοποιημένη νευρογλοία ως απάντηση μιας ιστικής βλάβης συνεπεία μιας λοίμωξης ή φλεγμονής, φαγοκυτταρώνει τα φλεγμονώδη στοιχεία και τα νευρωνικά κατάλοιπα και εκκρίνει πρωτεάσες και κυτταροτοξικά προϊόντα τα οποία οδηγούν στο νευρωνικό θάνατο και κατά συνέπεια στη δημιουργία εκφυλιστικών νοσημάτων²².

Η ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων και των αστροκυττάρων, μπορεί να αποτελέσει ένα σημαντικό βήμα στον προοδευτικό νευροϊνιδιακό θάνατο, ειδικότερα λόγω του ότι η ενεργοποίηση συνοδεύεται από παραγωγή ΝΟ.

Τα αστροκύτταρα συνδέονται με τις νευριτιδικές πλάκες και διαθέτουν γονιδιακή έκφραση της ΑΡΡ, μπορούν να συνθέσουν άφθονα ποσά β-αμυλοειδούς που αποτελούν πηγή μη νευρωνικής προέλευσης της ουσίας αυτής.

Οι κυτοκίνες, ειδικά η παραγωγή IL-1 και IL-1β από τα νευρογλοιακά κύτταρα, μπορούν να επιτείνουν την έκφραση της ΑΡΡ (amyloid precursor protein) από τους νευρώνες και το ενδοθήλιο, κάτι που με τη σειρά του επιτείνει την παραγωγή της IL-1 από τα νευρογλοιακά κύτταρα, μετατρέποντάς τα σε υπέρενεργά με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή πλακών και ανάρμοστες ανοσολογικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης της μικρογλοίωσης. Επιπρόσθετα, ένας μεγάλος αριθμός πρωτεϊνών, που συνδέονται με το ανοσολογικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών του συμπληρώματος, έχουν βρεθεί σε γεροντικές πλάκες και συνοδεύουν την ενεργό μικρογλοία και τα αστροκύτταρα.

Τα μικρογλοιακά είναι τα πρώτα κύτταρα του εγκεφάλου, τα οποία αντιδρούν στον τραυματισμό και τα οποία φαίνεται να φαγοκυτταρώνουν και να διασπούν (αποικοδομούν) το β-αμυλοειδές. H μικρογλοία που σχετίζεται με τις γεροντικές πλάκες εκφράζει επίσης δείκτες ενεργότητας, όπως είναι τα μόρια MHC τάξης Ι και ΙΙ, οι ιντεγκρίνες καθώς και οι Fc υποδοχείς.^4,25

Η παραγωγή της κυκλοξυγενάσης-2 που αποτελεί την επαγώγιμη μορφή της συνθετάσης του ΝΟ και του TNF-a, ενεργοποιείται από το 42 αμινοξύ του β-αμυλοειδούς (Α-βήτα 42)²⁶.

Οι γεροντικές πλάκες

Οι γεροντικές πλάκες χαρακτηρίζονται από συσσώρευση του Αβ πεπτιδίου το οποίο παράγεται από τον μεταβολισμό της προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (amyloid precurson protein, ΑΡΡ). Σε προχωρημένα στάδια της νόσου οι αμυλοειδικές πλάκες περιέχουν κύτταρα και κυτταρικά στοιχεία (δυστροφικούς νευρίτες, μικρογλοία, νευρώνες με ή χωρίς νευροϊνιδιακές απολήξεις και πρωτεϊνες όπως συστατικά συμπληρώματος, ΑροΕ και α1-χυμοθρυψίνη. Βασικά στη ΝΑ εμπλέκονται κατά κύριο λόγο η ΑΡΡ από γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 21, η Αβ πρωτεΐνη και η πρωτεΐνη τ, καθώς επίσης η απολιποπρωτεΐνη Ε (ΑροΕ4), η προσενιλίνη 1 η οποία προέρχεται από γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 14, και η προσενιλίνη 2 από γονιδιακή μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 1. Η ΑΡΡ πρόδρομος ουσία του β-αμυλοειδούς, η Αρο-Ε, η προσενιλίνη 1 και η προσενιλίνη 2, οδηγούν σε αυξημένη βιοσύνθεση και συσσώρευση του β-αμυλοειδούς στις γεροντικές πλάκες.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αμυλοειδογένεση αυτή προκαλείται από οξεία ανοσοαντίδραση με μεσολαβητές τις IL-1 και IL-6 οι οποίες πιστεύεται ότι παράγονται ενδοεγκεφαλικά από τη μικρογλοία και τα αστροκύτταρα και προάγουν την έκφραση των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την σύνθεση της α1-αντιχυμοθρυψίνης και της προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (ΑΡΡ).

Αυξημένος αριθμός μικρογλοιακών κυττάρων παρατηρούνται γύρω από τις ώριμες αμυλοειδικές πλάκες σε ασθενείς με ΝΑ. Παράγουν κυτοκίνες όπως IL-1, IL-6, TNFa και μεσολαβητικούς παράγοντες της φλεγμονής συμμετέχοντας έτσι στην δημιουργία των αμυλοειδικών πλακών.

Η ΑΡΡ προφανώς δρα σαν κυτταρικός υποδοχέας και εμπλέκεται σε διακυτταρικές αντιδράσεις. Ως αναστολέας πρωτεασών, διασπάται είτε με τη βοήθεια των ενδοπρωτεασών α-σεκρετάσης και γ-σεκρετάσης και παράγονται η α-ΑΡΡ είτε με τη β-σεκρετάση και παράγεται το β-αμυλοειδές. Το β-αμυλοειδές συσσωρεύεται στο κέντρο της αμυλοειδικής πλάκας, συνδέεται με το C1q και ενεργοποιεί την κλασσική και την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος αλλά και τη νευρογλοία^26,27.

Συμπλήρωμα

Το σύστημα του συμπληρώματος εμπλεκόμενο στη διαδικασία της φλεγμονής, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε μηχανισμούς άμυνας του οργανισμού, αλλά και στην παθολογία ορισμένων αυτοάνοσων νοσημάτων. Περιλαμβάνει παράγοντες της κλασικής οδού (C1 έως C9), παράγοντες της εναλλακτικής οδού, διαθέτει ακόμη και μηχανισμούς αυτορύθμισης έτσι ώστε να μην προκαλούνται βλάβες στους ιστούς του ιδίου του οργανισμού.

Η κλασική οδός ενεργοποίησης του συστήματος του συμπληρώματος αποτελεί μέρος της ειδικής ανοσιακής απάντησης και ενεργοποιείται συνήθως από IgG ανοσοσυμπλέγματα από IgM αντισώματα, βακτήρια, ιούς κ.α.

Η εναλλακτική οδός θεωρείται χυμικός αμυντικός μηχανισμός του οργανισμού όπου στην ενεργοποίησή της βασικό ρόλο παίζει ο σχηματισμός της ενισχυμένης κομβερτάσης του C3.

Η χρήσιμη ενεργοποίηση του συμπληρώματος από τα ανοσοσυμπλέγματα για τον οργανισμό, είναι δυνατόν να αποβεί επιβλαβής σε ορισμένες περιπτώσεις από την συνεχή παραγωγή ανοσοσυμπλεγμάτων και επακόλουθη επαενεργοποίηση του συμπληρώματος. Το β-αμυλοειδές των αμυλοειδικών πλακών στη ΝΑ ενεργοποιεί και την κλασσική και την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος με αποτέλεσμα την εμφάνιση δυναμικής φλεγμονώδους αντίδρασης. Η εναπόθεση του Αβ στον εγκέφαλο ασθενών με ΝΑ είναι στενά συνυφασμένη με ποικίλα στοιχεία του συμπληρώματος, όπως το Cid, C3d, C4d και C5. Αυτοί οι παράγοντες του συμπληρώματος μπορούν να ενεργοποιήσουν το C5d-C9, το οποίο μπορεί στη συνέχεια να προκαλέσει νευρωνικό θάνατο.

Απόπτωση

Η πολυπαραγοντική διαταραχή της νευρωνικής λειτουργίας στη ΝΑ οδηγεί τελικά σε ένα συγκεκριμένο τύπο κυτταρικού θανάτου που ονομάζεται απόπτωση ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος.

Η απόπτωση είναι ο προγραμματισμένος θάνατος των κυττάρων, χωρίς τη διαμεσολάβηση φλεγμονωδών στοιχείων που αποσκοπεί στην απομάκρυνση των κυττάρων που έχουν υποστεί μη ανατάξιμη βλάβη από διάφορα αίτια. Η ανεξέλεγκτη όμως απόπτωση οδηγεί σε διάφορες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις παρά το ότι ορισμένα κύτταρα βρίσκονται σε μια αντι-αποπτωτική δραστηριότητα²⁸.

Ενώ αυτή η μορφή κυτταρικού θανάτου στα χρόνια εκφυλιστικά νοσήματα παρεμποδίζει την βλαπτική επίδραση της φλεγμονής στα γύρω κύτταρα και στους ιστούς, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση β αμυλοειδούς σε γενετικά μεταλλαγμένα (transgenic) ζώα και σε νευρικές κυτταρικές καλλιέργειες, οδηγεί σε απόπτωση.

Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι η εναπόθεση β-αμυλοειδούς συνοδεύεται από τον θάνατο του νευρικού κυττάρου με έκδηλα αποπτωτικά στοιχεία έτσι ώστε η απόπτωση να συμβάλλει στην ανάπτυξη εκφυλιστικών παθήσεων του νευρικού συστήματος. Αυτή η προγραμματισμένη μορφή του κυτταρικού θανάτου που συμβαίνει φυσιολογικά στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, μπορεί να παρατηρηθεί επίσης σε διάφορες νευροεκφυλιστικές παθήσεις ενώ υπάρχουν αρκετές αποδείξεις ότι ο κυτταρικός θάνατος που οφείλεται σε απόπτωση είναι απαραίτητος για την φυσιολογική εξέλιξη του ΚΝΣ, αλλά συγχρόνως εμπλέκεται στον παθολογικό νευρωνικό θάνατο, ο οποίος συμβαίνει σε νευροεκφυλιστικές νόσους όπως είναι η νόσος του Alzheimer.

Συζήτηση

Η παρατήρηση ότι η φλεγμονή εμπλέκεται πλήρως στην εξέλιξη της άνοιας μπορεί να ανοίγει θεραπευτικές στρατηγικές.

Στη ΝΑ, ο αυξητικός παράγοντας μετατροπής (Transforming Growth Factor) β1 έχει ανιχνευθεί στις γεροντικές πλάκες ενώ υψηλότερα επίπεδα TGFβ1 έχουν βρεθεί στο ΕΝΥ και τον ορό των ασθενών με ΝΑ κάτι που δείχνει ότι υπάρχει μια δράση μηχανισμών ενάντια στη φλεγμονή²⁹.

Παρόμοια με τις προεξάρχουσες προστατευτικές ιδιότητες του TGFβ1, η IL-6 μπορεί επίσης να έχει προστατευτική επίδραση. Παρά το γεγονός ότι η υπέρμετρη έκφραση της IL-6 μπορεί να συνεισφέρει στην παθολογία που σχετίζεται με πολλές νόσους του ΚΝΣ, πιστεύεται ότι η έκφραση της IL-6, όπως και του TGFβ1, έστω και σε αρχικά στάδια της ΝΑ, μπορεί να προστατεύσει από την δημιουργία ανοσολογικών αλλαγών στους νευρώνες³⁰.

Ο TNF-α (Tumor necrosis factor-α) μπορεί επίσης σε χαμηλές συγκεντρώσεις να αποτελέσει ένα πιθανό διεγέρτη των παραγόντων που βοηθούν στην επιβίωση των νευρώνων, και κάτω από συγκεκριμένες καταστάσεις είναι επίσης πιθανό να παρεμποδίζει την τοξικότητα του Αβ in vitro³¹.

Τα επίπεδα της μορφής inducible cyclo-oxygenase (COX), COX-2 είναι αυξημένα στον εγκέφαλο κατά τα αρχικά στάδια της ΝΑ και είναι δυνατόν να ρυθμισθούν από μεσολαβητές πρόδρομους της φλεγμονής όπως ο TNF-α. Σε αντίθεση με τα αρχικά στάδια της νόσου, τα επίπεδα της IL-6 και TGFβ1 βρέθηκαν αυξημένα σε ασθενείς με ΝΑ και βαριάς μορφής άνοια³². Για το λόγο αυτό, μελλοντικές αντιφλεγμονώδεις θεραπευτικές στρατηγικές θα πρέπει πιθανόν να εξαρτώνται από το κλινικό στάδιο της νόσου.

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αναστέλουν την παραγωγή της COX-1 και COX-2. Οι COX, δρούν νευροπροστατευτικά ενάντια στην απόπτωση μέσω της άμεσης κάθαρσης των ριζών του ΝΟ³³. Πάντως υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη πιθανόν να δρουν μέσω πρόσθετων μηχανισμών. Μειώνουν την παραγωγή νιτρικού οξέως, προστατεύουν τους νευρώνες ενάντια στην τοξικότητα του γλουταμινικού και ελαττώνουν την παραγωγή των πρόδρομων κυτταροκινών της φλεγμονής³⁴.

Για να μειωθούν οι βλαπτικές επιδράσεις που προκαλούνται από την αυτοάνοση διαδικασία στη ΝΑ, επιχειρείται η θεραπεία με αντισώματα ή διαλυτούς υποδοχείς ενάντια στις κυτοκίνες της φλεγμονής. Τα αντισώματα anti-TNFa χρησιμοποιούνται ήδη για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της νόσου του Crohn και του συνδρόμου Sjogren³⁵.

Η μεταφορά του Αβ από το CNS στο πλάσμα πιθανόν να αποτρέπει τη συσσώρευση του Αβ και την εναπόθεση του στον εγκέφαλο. Διαλυτά πεπτίδια Αβ μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και η σημασία της περιφερικής τους κάθαρσης ή του καταβολισμού τους έχει πρόσφατα ανακοινωθεί³⁶.

Τα Τ λεμφοκύτταρα από ασθενείς με ΝΑ απέτυχαν να πολλαπλασιαστούν όταν ενεργοποιήθηκαν με διαλυτό Αβ in vitro, παρά τη φυσιολογική παραγωγή του CD2537. Αυτό το αποτέλεσμα είναι συμβατό με την ανεργία των Τ λεμφοκυττάρων. Το ίδιο το αντιγόνο είναι ένας πρωταρχικός καθοδηγητικός παράγοντας της ανοσολογικής αντίδρασης και έχει αποδειχθεί ότι η έκθεση στο διαλυτό αντιγόνο του θύμου, είτε ως αποτέλεσμα της τοπικής του έκφρασης, είτε δευτεροπαθώς σε υψηλά επίπεδα στο αίμα, προκαλεί αδρανοποίηση των Τ κυττάρων^38,39.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Selkoe DJ. The origins of Alzheimer disease: a is for amyloid. JAMA 2000;283:1615-7.
2. Hoyer S. Risk factors for Alzheimer s disease during aging. Impacts of glucose/energy metabolism. J Neural Transm Suppl 1998;54:187-94.
3. Schellenberg GD, Anderson L. APP717, APP693 and PRIP gene mutations are rare in Alzheimer s disease. Am J Hum Genet 1991;49:511-517.
4. McGeer PI, McGeer Eg. The inflammatory response system of brain, implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 1995;21:195-218.
5. McGeer PI, McGeer E, Rogers J. Anti- inflammatory drugs and Alzheimer s disease (letter). Lancet 355;1037:1990.
6. McGeer PL, McGeer EG. Polymorphisms in inflammatory genes and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58:1790-1792.
7. Cacabelos R, Alvarez XA et all. Brain Interleukin-1 b in Alzheimer s disease and vascular dementia. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1994;16:141-151.
8. Naslund J, Haroutounian V, Mohs R, et al. Correlation between elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA 2000;283:1571-7.
9. Paradis E, Douillard H, Koutroumanis M, et al. Amyloid beta peptide of Alzheimer's disease down regulates Bcl-2 and up regulates bax expression in human neurons. J Neurosci 1996;16:7533-9.
10. Peskind Er. Neurobiology of Alzheimer s disease. J Clin Psychiatry 1996;57 (suppl 14):5-8.
11. Hull M, Flebich BL, Lieb K. Interleukin-6 associated inflammatory processes in Alzheimer disease: new therapeutic option. Neurobiol Aging 1996;17:795-800.
12. Rogers J., Kirby LC, Hempelman Sr et al. Clinical trial of indomethacin in Alzheimer s disease. Neurology 1993;42:1609-1611.
13. Mahley R, Huang Y: Apolipoprotein E: from atherosclerosis to Alzheimer s disease and beyond. Curr Opin Lipidol 1999;10:207-217.
14. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1988;240:622-630.
15. Webster S, Glabe C, Rogers J. Multivalent binding of complement protein C1Q to the amyloid beta peptide promotes the nucleation phase of A beta aggregation. Biochem Biophys Res Commun 1995;217:869-875.
16. Miyata M., Smith JD. Apolipoprotein E allele- specific antioxidant activity and affects on cytotoxity by oxidative insults and beta- amyloid peptides. Nat Genet 1996;14:55-56.
17. Saunders A.M., Strittmatter W.J., Schmechel D. Et al.: Association of apolipoprotein E allele e4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer' s disease. Neurology 1993;43:1467-1472.
18. Selkoe DJ. Biochemistry of Alzheimer s disease. In GJ. Siegel, BW. Agranoff, RW. Albers PB. Molinoff (Eds) Basic Neurochemistry N.Y. Raven Press 1994;919-931.
19. Cohen D, Zeller E, Eisdorfer C and Walford R. Alzheimer s disease and the main histocompatibility complex (HLA system). Gerontologist 1979;19:57.
20. Harris J.M., Cumming A.M. et al.: Human Leucocyte antigen-A2 increases risk of Alzheimer's disease but does not affect age of anset in a Scottish population. Neuroscience Letters 2000;10:37-40.
21. Blasko I, Marx F, Steiner E, et al. TNFalpha plus IFNgamma induce the production of Alzheimer beta- amyloid peptides and decrease of APPS. FASEB J 1999;13:63-8.
22. Lieb K, Fiebich BL, Schaller H, et al. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha induce expression of alpha-antichymothrypsin in human astrocytoma cells by activation of nuclear factor-Kappa B. J Neurochem 1996;67:2039-44.
23. Singh VK. Neuroautoimmunity: pathogenetic implications for Alzheimer s disease: Gerontology 1997;43:79-94.
24. Paresce DM, Ghosh RN, Maxfeld FR. Microglial cells internalize aggregates of the Alzheimer s disease amyloid beta protein via a scavenger receptor. Neuron 1996;17:553-565.
25. Eikelenboom P, Zhan SS et al. Cellular and substrate molecules (integrins) and their ligands in cerebral amyloid plaques in Alzheimer's disease. Virchows Arch 1994;424:421-7.
26. Anderson I, Adinofli C, Doctrow S et al: Oxidative signaling and inflammatory pathways in Alzheimer s disease. Biochem Soc Symp 2001;67:141-149.
27. Racchi M., Govoni S. Rationalizing a pharmacological intervention on the amyloid precursor protein metabolism. Trends Pharmacol Sci 1999;20:418-423.
28. Perry G., Nunomura A. Apoptosis and Alzheimer s disease. Science 1998;282:1268.
29. van der Wal EA, Comez-Pinilla F Cotman CW. Transforming growth factor-beta 1 is in plaques in Alzheimer and Down pathologies. Neuroreport 1993;4:69-72.
30. Bauer J, Straus S, Schreiter-Gasser U, et al. Interleukin-6 and alpha-2-macroglobulin indicate an acute- phase state in Alzheimer s disease cortices. FEBS Lett 1991;285:111-4.
31. Blasko I, Schmitt T.L. et al. Tumor necrosis factor augments amyloid b-protein (25-35) induced apoptosis in human cells. Neurosc. Lett 1997;238:17-20.
32. Luterman JD, Haroutunian V, Yemul S, et al. Cytokine gene expression as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Arch Neurol 2000;57:1153-60.
33. Asanuma M, Nisibayashi, Asanuma S et al: Neuropretective effects of non-steroidal anti-inflamatory drugs by direct scavenging of nitric oxide radicals. J Neurochem 2001;76:1895-1904.
34. Combs CK, Johnson DE, Karlo JC, et al. Inflammatory mechanisms in Alzheimer s disease: inhibition of beta-amyloid stimulated perinflammatory responses and neurotoxicity by PPARgamma agonists. J Neurosci 2000;20:558-67.
35. Barrera P, Joosten LA, et al. Effects of treatment with a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody on the local and systemic homeostasis of interleukin 1 and TNFalpha in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:660-9.
36. DeMattos RB, Bales KR, et al. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta burden clearance and decreases brain. A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:8850-5.
37. Trieb K, Ransmayr G, et al. APP peptides stimulate lymphocyte proliferation in normals, but not in patients with Alzheimers' disease. Neurobiol Aging 1996;17:541-7.
38. Adelstein S, Prichard-Briscoe H, Anderson TA. Induction of self-tolerance in T cells but not B cells of transgenic mice expressing little self antigen. Science 1991;251:1223-5.
39. Peterson DA, DiPaolo RJ, et al. Quantitative analysis of the T cell repertoire that escapes negative selection. Immunity 1999;11:453-62.