Ανάπτυξη του εγκεφάλου και ψυχοφάρμακα στην παιδική ηλικία
ΚΩΤΣΟΠΟΥΛΟΣ Σ.¹, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ Α.^2
1Εταιρεία Ψυχικής Υγείας του Παιδιού και Εφήβου Αιτωλοακαρνανίας, Μεσολόγγι e-mail: sotkot@hotmail.com
²Τομέας Ψυχολογίας, Τμήμα Φιλοσοφίας, Παιδαγωγικής και Ψυχολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Περίληψη
Η αυξανόμενη χρήση ψυχοφαρμάκων για την αντιμετώπιση των ψυχιατρικών διαταραχών στο παιδί και τον έφηβο επιβάλει τη ενημέρωση των ιατρών που συνιστούν τα φάρμακα αυτά για τις πιθανές ανεπιθύμητες παρενέργειες στην ανάπτυξη και ωρίμανση των δικτύων του εγκεφάλου. Ο εγκέφαλος βρίσκεται σε συνεχή ανάπτυξη και ωρίμανση από την εμβρυϊκή περίοδο μέχρι και την ήβη. Κατά τις περιόδους εντατικής ανάπτυξης (π.χ. εμβρυϊκή, πρώτου χρόνου ζωής) ο εγκέφαλος είναι περισσότερο ευπρόσβλητος από εξωγενείς επιδράσεις (π.χ. φάρμακα) οι οποίες είναι δυνατόν να προκαλέσουν μορφολογικές και λειτουργικές εκτροπές στην ανάπτυξη του. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται με αυξανόμενη συχνότητα στην θεραπευτική αντιμετώπιση των ψυχιατρικών διαταραχών στο παιδί και τον έφηβο είναι τα διεγερτικά (αμφεταμινικά), το άτυπο αντιψυχωσικό ρισπεριδόνη και τα αντικαταθλιπτικά SSRIs. Από τα ερευνητικά προγράμματα για τη χρήση των διεγερτικών δεν έχουν προκύψει στοιχεία που να υποδεικνύουν τυχόν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Τα προγράμματα διερεύνησης της δράσεως της ρισπεριδόνης κρίνονται ανεπαρκή. Σοβαρές επιφυλάξεις υπάρχουν για πιθανές συνέπειες από τη επίδραση των SSRIs στην ανάπτυξης του εγκεφάλου κυρίως κατά την περίοδο της ενδομήτριας ανάπτυξης. Αυτό οφείλεται στην παρεμβολή των SSRIs στη φυσιολογική λειτουργία της σεροτονίνης και τον ειδικό ρόλο που έχει στην ανάπτυξη του εγκεφάλου.

Λέξεις κλειδιά: Εγκέφαλος, ανάπτυξη, ψυχοφάρμακα.

Εισαγωγή

Δυο σημαντικές πρόσφατες εξελίξεις, η μια στο χώρο της έρευνας για την ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου στο παιδί και τον έφηβο και η άλλη στον τομέα της χρήσεως ψυχοφαρμάκων στην θεραπευτική αντιμετώπιση των ψυχιατρικών διαταραχών των νεαρών ηλικιών, καθιστούν αναγκαία μια ανασκόπηση του πεδίου όπου αυτές οι δυο περιοχές ενδιαφέροντος εφάπτονται. Οι λόγοι που καθιστούν την ανασκόπηση αναγκαία είναι προφανείς. Όπως η έρευνα διαπιστώνει, ο εγκέφαλος βρίσκεται σε διαρκή εξέλιξη ακόμη και μετά τη γέννηση, κατά την παιδική και εφηβική ηλικία, η οποία επιτελείται με βηματισμούς που καθορίζονται από βιολογικούς συντελεστές που ενεργούν σε συνάρτηση με περιβαλλοντικές επιδράσεις. Κάποια ψυχοφάρμακα είναι πιθανόν να επενεργούν στις βιολογικές διαδικασίες εξέλιξης του εγκεφάλου. Κατά συνέπεια είναι απαραίτητη η όσο γίνεται καλύτερη γνώση για πιθανά άμεσα και απώτερα βλαβερά αποτελέσματα των ψυχοφαρμάκων στον εγκέφαλο του παιδιού και του εφήβου. Υπάρχουν όμως προοπτικές και για μια άλλη, θετικότερη, άποψη του σχετικού προβληματισμού. Είναι πιθανόν ότι με βάση τις γνώσεις που αποκτώνται για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τις παθολογικές της εκτροπές να υπάρξουν φάρμακα με θεραπευτική δράση για την αποκατάσταση ή βελτίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης σε περιπτώσεις που αυτή έχει ήδη παρουσιάσει εκτροπή ή υπολείπεται.

Ανάπτυξη του εγκεφάλου

Η διαδικασία ανάπτυξης και ωρίμανσης του εγκεφάλου από την αρχή της οντογένεσης στο έμβρυο μέχρι την ενηλικίωση αποτελεί μια εξαιρετικά περίπλοκη διαδικασία η μελέτη της οποίας βρίσκεται στα αρχικά της στάδια.¹ Σύμφωνα με τις ενδείξεις ο εγκέφαλος δεν παύει να αναπτύσσεται και να διαφοροποιείται με το τέλος της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Η διαφοροποίηση και ωρίμανση συνεχίζονται και μεταγενέστερα, στη διάρκεια της παιδικής και της εφηβικής ηλικίας. Η ανάπτυξη και η διαφοροποίηση αφορά στη μορφολογία του εγκεφάλου, στην κυτταροαρχιτεκτονική, και άλλες βιολογικές παραμέτρους. Οι διαφοροποιήσεις στη μορφολογία του εγκεφάλου έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια προσιτές στη μελέτη με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων. Έτσι έχει παρατηρηθεί ότι κατά το πέρασμα από την παιδική στην εφηβική ηλικία υπάρχει ελάττωση της φαιάς και αντίστοιχη αύξηση της λευκής ουσίας σε μετωπιαίες και βρεγματικές περιοχές. Ταυτόχρονα αύξηση έχει παρατηρηθεί του όγκου του οπισθίου τμήματος του μεσολοβίου. Οι αλλαγές αυτές στη μορφολογία του εγκεφάλου οφείλονται κατά τις ενδείξεις στην ανάπτυξη δικτύων και στα δυο ημισφαίρια και σχετίζονται με την αύξηση των γνωστικών ικανοτήτων και των λειτουργιών του λόγου.² Μορφολογικές αλλαγές στον φλοιό του εγκεφάλου του παιδιού μπορεί να είναι και συνέπεια σοβαρής ψυχιατρικής διαταραχής, όπως π.χ. σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη.³ Συστηματικές παρατηρήσεις που αφορούν την ανάπτυξη του εγκεφάλου πριν τη γέννηση έχουν γίνει κυρίως σε πειραματόζωα.

Η πρόοδος στην ανάπτυξη και την διαμόρφωση του εγκεφάλου καθορίζεται από γονίδια τα οποία τίθενται σε λειτουργία ιεραρχικά και τα οποία σε μια διαδικασία από το κέντρο προς τα έξω καθοδηγούν την ανάπτυξη νευρώνων, την μετανάστευση αυτών στις τελικές τους θέσεις, την εξειδίκευση των και την ανάπτυξη δικτύων και συνάψεων. Η διαδικασία αύτη επιτελείται με τη συνέργια "αυξητικών παραγόντων". Από τη γέννηση και έπειτα η ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου εξαρτάται επίσης και από την εμπειρία που θα καταστήσει λειτουργικά δίκτυα και συνάψεις.^1,4 Απουσία εμπειρίας π.χ. λόγω απομόνωσης, θα αφήσει τα δίκτυα αδρανή ενώ αντίθετα ένα περιβάλλον πλούσιο σε ερεθίσματα θα δραστηριοποιήσει αυτά που έχουν ήδη αναπτυχθεί.⁴

Στάδια ανάπτυξης και περίοδοι ειδικής ευαισθησίας

Η ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου επιτελείται με εντατικούς ρυθμούς κατά την εμβρυϊκή περίοδο. Μια δεύτερη περίοδος εντατικής ωρίμανσης παρατηρείται μετά την γέννηση, ιδίως μεταξύ 2-12 μηνών, κατά την οποία συμβαίνει εντατική συναπτογένεση.⁵ Στις περιόδους εντατικής ανάπτυξης ο εγκέφαλος είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος σε εξωγενείς επιδράσεις που μπορούν να ασκήσουν μόνιμη επίδραση στη δομή και λειτουργία νευρωνικών κυκλωμάτων, ενώ παρόμοιες επιδράσεις εκτός των περιόδων αυτών δεν θα οδηγήσουν σε μη αναστρέψιμες αλλαγές.⁵ Είναι αυτές οι κριτικές περίοδοι ευαισθησίας κατά τις οποίες υπάρχει έντονη νευρωνική πλαστικότητα.

Η νευρωνική ανάπτυξη του εγκεφάλου εξελίσσεται σε πέντε διαδοχικά στάδια: τον "πολλαπλασιασμό", τη "μετανάστευση", την "συνάθροιση", τη "διαφοροποίηση" και την "εμμυέλωση". Κατά τον πολλαπλασιασμό, τα κύτταρα διαιρούνται και δημιουργούνται πρόδρομοι νευρώνες και νευρογλοία. Μετά τη δημιουργία των κυττάρων, η οποία αρχίζει στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, τα πρόδρομα κύτταρα μεταναστεύουν στον τελικό τους προορισμό διαφοροποιούμενα. Ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση διαφέρουν ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου και το στάδιο ανάπτυξης. Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του φλοιού συνήθως σταματάει στους 6 μήνες κύησης, αλλά τα νευρογλοιακά κύτταρα συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Κατά τη μετανάστευση μπορεί να προκύψουν ανωμαλίες όπως η ολοκληρωτική αποτυχία της μετανάστευσης, η παρεμπόδιση της μετανάστευσης σε κάποιο στάδιο της πορείας των νευρώνων και η παρεκκλίνουσα μετανάστευση των νευρώνων. Ανωμαλίες της μετανάστευσης μπορεί να συμβούν και κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής ανάπτυξης, αλλά αυτές καταργούνται αργότερα, σε ένα στάδιο επιλεκτικού νευρωνικού θανάτου. Ανωμαλίες που παραμένουν έχουν συσχετισθεί με διάφορους τύπους νοητικής καθυστέρησης, με τη δυσλεξία και τη σχιζοφρένεια.⁵

Κατά τη συνάθροιση οι νευρώνες δημιουργούν τα στρώματα του νευρικού συστήματος (στοιβάδες), η δημιουργία των οποίων προηγείται της διαφοροποίησης. Η διαφοροποίηση των κυττάρων είναι σταδιακή. Οι νευρώνες διαφοροποιούνται με τη δημιουργία απολήξεων, όπως νευραξόνων και δενδριτών. Πρώτα σχηματίζεται ο νευράξονας, ο οποίος αναπτύσσεται συνήθως κατά το στάδιο της μετανάστευσης και μετά οι δενδρίτες, όταν ο νευρώνας φτάσει στην τελική του θέση. Οι δενδρίτες δέχονται σήματα από χιλιάδες συνάψεις και οι νευράξονες προβάλλουν σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, δημιουργώντας νέες συνάψεις. Ο κάθε νευράξονας ακολουθεί ένα χημικό ίχνος για να φτάσει στον προορισμό του. Ο προορισμός αυτός δεν είναι απόλυτα συγκεκριμένος, αλλά καθορίζεται από συγκέντρωση χημικών ουσιών. Τέλος, η εμμυέλωση αρχίζει στον 4ο μήνα της κύησης και επιτελείται από τα νευρογλοιακά κύτταρα τα οποία παράγουν τα μονωτικά έλυτρα. Η εμμυέλωση ακολουθεί μια συγκεκριμένη πορεία. Πρώτα σχηματίζεται η μυελίνη στο νωτιαίο μυελό, μετά στον οπίσθιο εγκέφαλο, στο μεσεγκέφαλο και τέλος στον πρόσθιο εγκέφαλο. Στον εγκεφαλικό φλοιό, οι αισθητηριακοί φλοιοί (οπτικός, ακουστικός, σωματαισθητικός) εμμυελώνονται πρώτοι, πριν τη γέννηση, οι δευτεροταγείς περιοχές (περιβάλλουν τις αισθητηριακές περιοχές) εμμυελώνονται κατά τους 3 πρώτους μήνες μετά τη γέννηση και οι συνειρμικές (τριτοταγείς) περιοχές του φλοιού εμμυελώνονται τελευταίοι, δηλαδή μέχρι την ήβη.⁵

Εκτροπή από την φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου κατά την εμβρυϊκή οργανογένεση, αλλά και μετέπειτα, μπορεί να είναι το αποτέλεσμα γονιδιακού ελλείμματος ή ανωμαλίας, ή εξωγενών παραγόντων (π.χ. φαρμακευτικά σκευάσματα, ορμόνες, τοξικές ουσίες, λοιμώξεις, ισχαιμία, στρες στη εγκυμονούσα μητέρα) αν αυτοί ενεργήσουν σε κριτικές στιγμές ανάπτυξης. Οι εξωγενείς παράγοντες επενεργούν στις διαδικασίες που καθοδηγούν την νευρογένεση, δηλαδή στον πολλαπλασιασμό και την μετανάστευση των νευρώνων και μπορούν έτσι να διαταράξουν την τελική αρχιτεκτονική του εγκεφάλου με ενδεχόμενη συνέπεια νοητικές διαταραχές. Εξωγενείς επιδράσεις κατά τα αρχικά στάδια του πολλαπλασιασμού των νευρώνων συνεπάγονται σοβαρές και μόνιμες δομικές βλάβες στον εγκέφαλο. Ήπιες επιδράσεις είναι δυνατόν να μεταβάλλουν μόνον το σχήμα και τον αριθμό των δενδριτών ή τα υποδεκτικά τους πεδία, ή τις δενδριτικές άκανθες.⁶

Η διεργασία που καθορίζει την ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου επιτελείται κατά τις ενδείξεις σε μεγάλο βαθμό στις συνάψεις. Τα συστήματα των νευροδιαβιβαστών π.χ. σεροτονεργικό, χολινεργικό, ντοπαμινεργικό, κ.α., κατά την διάρκεια της ανάπτυξης και ωρίμανσης βρίσκονται σε διαρκή εξέλιξη με δημιουργία νέων διακλαδώσεων αλλά και με αυτοπεριορισμό και κατάργηση περιττών. Οι διαδικασίες αυτές συνεχούς πλαστικότητας μπορεί, σύμφωνα με τις ενδείξεις, να συνεχίζεται και μετά τις νεαρές ηλικίες.⁴ Δυο συστήματα νευροδιαβιβαστών, το σεροτονεργικό και το χολινεργικό, έχουν προσφάτως γίνει αντικείμενο σημαντικής ερευνητικής προσπάθειας δεδομένου ότι και τα δυο έχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Προσβολή των συστημάτων αυτών μπορεί να έχει σημαντικές συνέπειες στις λειτουργίες που αυτά υποστηρίζουν (βλέπε κατωτέρω).

Στο τέλος της εμβρυϊκής ανάπτυξης ο αριθμός των νευρώνων έχει φθάσει στο ύψιστο σημείο και τα βασικά δίκτυα έχουν εγκατασταθεί. Η ανάπτυξη των νευρώνων, των δενδριτικών διακλαδώσεων και των δικτύων έχει επιτευχθεί με την συνέργια των αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι δεν παύουν να συμβάλλουν στην πλαστικότητα των συνάψεων σε όλη τη διάρκεια του βίου. Λίγο πριν τη γέννηση και ενώ έχει επιτευχθεί η ολοκλήρωση των δικτύων γίνεται ένας σε μεγάλη έκταση προγραμματισμένος θάνατος κυττάρων που φθάνει περίπου το 50%. Αυτή είναι η αποκαλούμενη "απόπτωση".¹

Μια νέα μεγάλη και εξαιρετικά δραστήρια φάση ανάπτυξης των νευρώνων με την δημιουργία πλήθους υποδοχέων και συνάψεων παρατηρείται στην προεφηβική ηλικία. Με την έναρξη της ήβης όμως αρχίζει μια νέα διαδικασία ανταγωνιστικού αυτοπεριορισμού (pruning) των συνάψεων που σε μερικές περιοχές, όπως ο μετωπιαίος φλοιός, η μείωση φθάνει το 40% περίπου. Έχει υποτεθεί ότι η φάση του αυτοπεριορισμού των συνάψεων στην ήβη σχετίζεται με την ανάπτυξη αφηρημένης σκέψης στην ηλικία αυτή. Κάποια δυσλειτουργία, που παραμένει αδιευκρίνιστη, στη φάση αυτή του αυτοπεριορισμού των συνάψεων, έχει υποτεθεί ότι σχετίζεται με την έναρξη της σχιζοφρένειας.³ Μελέτες που να μας πληροφορούν για την ωρίμανση κέντρων που σχετίζονται άμεσα με το συναίσθημα π.χ. αμυγδαλών, ιπποκάμπου, έλικα προσαγωγίου, δεν υπάρχουν ακόμη. Πάντως η ωρίμανση των κινητικών και γνωστικών λειτουργιών όπως και αυτών του συναισθήματος, σύμφωνα με τις ενδείξεις, σχετίζονται με την ολοκλήρωση της ανάπτυξης των συνάψεων στην διάρκεια της ήβης.¹

Σεροτονίνη και ανάπτυξη του εγκεφάλου

Ο ειδικός ρόλος της σεροτονίνης για την ανάπτυξη του εγκεφάλου γίνεται εμφανής ήδη στα πρώτα στάδια της οντογένεσης στο έμβρυο. Παρατηρήσεις σε πειραματόζωα έδειξαν ότι οι σεροτονεργικοί νευρώνες των πυρήνων της ραφής εμφανίζονται νωρίς και αναπτυσσόμενοι φθάνουν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας. Προγεννητική εξάντληση της σεροτονίνης με π-χλωροφαινυλαλανίνη καθυστερεί την νευρογένεση περιοχών όπου καταλήγουν οι σεροτονεργικοί νευρώνες, ενώ ενίσχυση της σεροτονίνης με 5-μεθοξυτρυπταμίνη οδηγεί σε ανάλογη με τη δόση αύξηση της νευρογένεσης όπου οι νευρώνες αυτοί επενεργούν. Περαιτέρω, η αναστολή της δράσεως της σεροτονίνης σε πειραματόζωα κατά την διάρκεια της κυήσεως με την χρήση εθανόλης έχει τερατογενετικά αποτελέσματα. Παρόμοιος μηχανισμός τερατογένεσης ευθύνεται πιθανόν για στην γέννηση παιδιών με εμβρυϊκό σύνδρομο οινοπνεύματος από αλκοολικές μητέρες. Ας σημειωθεί ότι στην γένεση του εμβρυϊκού συνδρόμου οινοπνεύματος, κατά τις ενδείξεις, συμμετέχουν και άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών (π.χ. ντοπαμινεργικό, χολινεργικό, γλουταμινεργικό). Συμπερασματικά, η σεροτονίνη εμφανίζεται να έχει ένα διπλό ρόλο κατά την ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου, πρώτον, την αυτορρύθμιση των σεροτονεργικών νευρώνων και δεύτερον την ανάπτυξη άλλων νευρώνων στους οποίους αυτοί επιδρούν.⁷

Δυσλειτουργία του σεροτονεργικού συστήματος κατά την οντογένεση πιθανόν σχετίζεται με σύνδρομα των οποίων δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί η αιτιολογία και η παθογένεια όπως σύνδρομο Down, αυτισμός. Σχετικώς με τον αυτισμό ενδείξεις από διαφορετικές παρατηρήσεις έχουν οδηγήσει στην υπόθεση ότι κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη υψηλά επίπεδα σεροτονίνης στο αίμα προκαλούν απώλειες σε τερματικές απολήξεις των σεροτονεργικών νευρώνων. Οι απώλειες αυτές έχουν σαν συνέπεια τροποποίηση στην φυσιολογική εξέλιξη των περιοχών στις οποίες οι νευρώνες αυτοί καταλήγουν.⁷

Ακετυλχολίνη και ανάπτυξη του εγκεφάλου

Η ακετυλχολίνη έχει κατά τις ενδείξεις σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του φλοιού ανάλογο με εκείνον της σεροτονίνης σε άλλα δίκτυα του εγκεφάλου. Οι χολινεργικοί νευρώνες, αν και όχι πολυάριθμοι, προβάλλουν από τη βάση του εγκεφάλου (βασικό πυρήνα του Meynert) σε όλες τις περιοχές του νεοφλοιού και του ιπποκάμπου, έχοντας κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη δικτύων νευρώνων και συνάψεων που θα υπηρετήσουν περίπλοκες γνωστικές λειτουργίες στον ενήλικα, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η προσοχή και η μνήμη8. Υπάρχουν, επιπλέον, ενδείξεις ότι βλάβη στο χολινεργικό σύστημα κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης σχετίζεται με νοητική καθυστέρηση. Ελλειμματική λειτουργία του συστήματος αυτού, λόγω μειωμένου αριθμού χολινεργικών νευρώνων, έχει διαπιστωθεί στα σύνδρομα Down και Rett. Εικάζεται ότι το χολινεργικό σύστημα μπορεί να αποτελέσει στόχο παρέμβασης προκειμένου να επιδιωχθεί βελτίωση σ' αυτό, σε περιπτώσεις νοητικής καθυστέρησης.⁸

Αμφίδρομη σχέση έχει παρατηρηθεί μεταξύ της ακετυλχολίνης και της ντοπαμίνης στην σχιζοφρένεια η οποία γίνεται έκδηλη με τη χρήση αντιψυχωσικών φαρμάκων π.χ. χλωρπρομαζίνη, αλοπεριδόλη.⁹ Δεν είναι εντούτοις γνωστό αν έχει υπάρξει κάποια πιθανή εκτροπή στην εξέλιξη του χολινεργικού συστήματος κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου που να σχετίζεται με την εμφάνιση σχιζοφρένειας αργότερα.

Φάρμακα και ψυχιατρικές διαταραχές της παιδικής ηλικίας

Το ειδικό ερώτημα που εγείρει η παρούσα μελέτη αφορά την πιθανότητα βλάβης που μπορεί να επέλθει στον εγκέφαλο από ψυχοφάρμακα κατά την ανάπτυξη και ωρίμανση του. Βλάβες αυτού του είδους είναι δυνατόν να συμβούν σύμφωνα με εργαστηριακές ενδείξεις. Κεντρικό είναι το ερώτημα που αντιμετωπίζει και θα εξακολουθήσει να αντιμετωπίζει ο κλινικός: υπάρχουν πιθανότητες ότι κάποια κατηγορία ψυχοφαρμάκων έχει άμεσες ή έμμεσες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου κατά την εμβρυϊκή, νηπιακή, προσχολική, σχολική, ή εφηβική ηλικία;

Η ανακάλυψη των ψυχοφαρμάκων αποτελεί αναμφίβολα μεγίστη κατάκτηση της ψυχοφαρμακολογίας και της ψυχιατρικής των καιρών μας. Με την βοήθεια των φαρμάκων έχει αλλάξει ριζικά η θεραπευτική των ψυχώσεων και άλλων ψυχιατρικών διαταραχών στους ενήλικες. Ας σημειωθεί ότι τα πρώτα ψυχοφάρμακα ανακαλύφθηκαν τυχαία και πολύ πριν γίνει γνωστός ο τρόπος με τον οποίον αυτά επενεργούν στον εγκέφαλο. Τώρα είναι γνωστό ότι τα περισσότερα από αυτά λειτουργούν στις συνάψεις των νευροδιαβιβαστών. Η συστηματική μελέτη του θεραπευτικού αποτελέσματος και των παρενεργειών των φαρμάκων επιτρέπει στον ενήμερο ιατρό να τα χρησιμοποιεί με ασφάλεια. Το πεδίο όμως για τη χρήση ψυχοφαρμάκων στην παιδική και εφηβική ηλικία είναι διαφορετικό για τρεις κύριους λόγους. Πρώτον, λίγες είναι οι διαταραχές για τις οποίες η φαρμακευτική αγωγή αποτελεί θεραπεία πρώτης επιλογής στο παιδί και τον έφηβο. Δεύτερον, λίγα είναι τα φάρμακα που έχουν δοκιμασθεί επαρκώς και έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά και ασφαλή στις ηλικίες αυτές. Τρίτον, παρά τους ανωτέρω περιορισμούς υπάρχει η τάση χορήγησης ψυχοφαρμάκων στο παιδί και τον έφηβο ακολουθώντας ενδείξεις για ενήλικες στους οποίους η δράση και ο μεταβολισμός των φαρμάκων αυτών διαφέρουν. Επιπλέον η χρήση ψυχοφαρμάκων στο μέλλον πολύ πιθανόν θα αυξηθεί και με την ανακάλυψη νέων.¹⁰

Τα ψυχοφάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα στο παιδί και τον έφηβο επενεργούν κυρίως στις συνάψεις των νευροδιαβιβαστών ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης. Οι κατηγορίες φαρμάκων που αποτελούν αντικείμενο τρέχοντος ενδιαφέροντος είναι: τα διεγερτικά (αμφεταμινικά), τα άτυπα αντιψυχωσικά και οι ειδικοί αναστολής επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Κατά τις δοκιμές ενός φαρμάκου και προκειμένου να εκτιμηθεί ο πιθανός κίνδυνος στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και κατά τις κριτικές περιόδους ευαισθησίας η διάρκεια δοκιμής πρέπει να είναι επαρκής και οι ενδείξεις να είναι σαφείς ότι η χρήση του φαρμάκου είναι ασφαλής. Συνεπώς, μελέτες που αναφέρουν αποτελέσματα από τη χρήση μόνον για μερικούς μήνες δεν προσφέρουν επαρκείς πληροφορίες ώστε να αποκλείουν πιθανή ανεπιθύμητη επίδραση στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Στον τομέα αυτό οι γνώσεις μας είναι επί του παρόντος περιορισμένες.¹¹

Διεγερτικά (αμφεταμινικά)

Τα διεγερτικά σκευάσματα (μεθυλφενιδάτη, δεξτροαμφεταμίνη) έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτατα στο χώρο της παιδικής ψυχιατρικής. Η συχνή χρήση των φαρμάκων αυτών οφείλεται στα θετικά των αποτελέσματα στα περισσότερα παιδιά και εφήβους με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητα (ΔΕΠΥ) χωρίς να προκαλούν αξιόλογες παρενέργειες, άμεσες και απώτερες, όπως σχετικές μελέτες έχουν δείξει.^12,13 Η επιτυχής χρήση των αμφεταμινικών σκευασμάτων σε ευάριθμη κατηγορία παιδιών δημιούργησαν υπερβολική αισιοδοξία για εύκολη αντιμετώπιση του κάθε υπερκινητικού παιδιού με αποτέλεσμα αύξηση της συνταγογράφησης των φαρμάκων αυτών σε αρκετές χώρες π.χ. Η.Π.Α., Καναδάς.^14,15 Η συνταγογράφηση επεκτάθηκε και για παιδιά κάτω των 6 ετών χωρίς η ασφάλεια των φαρμάκων για τις ηλικίες αυτές να έχει μελετηθεί επαρκώς.¹⁵ Τα αμφεταμινικά φάρμακα κατά τις ενδείξεις επενεργούν στις ντοπαμινεργικές συνάψεις αυξάνοντας τη συγκέντρωση των κατεχολαμινών νευροδιαβιβαστών (ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη) στη συναπτική σχισμή.¹⁶ Ειδικότερα, η μεθυλφενιδάτη, η δράση της οποίας έχει μελετηθεί περισσότερο, ενεργεί δεσμεύοντας πρωταρχικά τον μεταφορέα της ντοπαμίνης, αυξάνοντας κατά τον τρόπο αυτό την εξωκυτταρική ντοπαμίνη στο ραβδωτό σώμα.¹⁷ Πληροφορίες για την κλινική χρήση των φαρμάκων αυτών παρέχονται αλλού.¹⁸

Από μελέτες που έχουν γίνει μέχρι τώρα για διαρκή χρήση της μεθυλφενιδάτης για περίοδο τουλάχιστον δυο χρόνων δεν έχουν υπάρξει ενδείξεις ότι το φάρμακο αυτό μπορεί να προκαλέσει οποιαδήποτε ανιχνεύσιμη εκτροπή στην ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου.^12,13 Όμως οι γνωστοί ερευνητές Vitiello και Jensen,¹⁹ υποθέτουν ότι στον υπό ανάπτυξη εγκέφαλο η διαρκής αναστολή της λειτουργικότητας υποδοχέων ενός νευροδιαβιβαστή οδηγεί σε σταθερή υπορύθμιση του συστήματος υποδοχής. Αντίθετα η παρουσία ενός αγωνιστικού φαρμάκου οδηγεί σε μόνιμη υπερύθμιση το υποδοχέα.¹⁹ Τι σημαίνει αυτό από κλινική άποψη δεν έχει εκτιμηθεί.

Αντιψυχωσικά

Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί και αποτελούν πρώτη επιλογή σε περιπτώσεις σχιζοφρένειας με πρώιμη έναρξη. Χρησιμοποιούνται επίσης σε συνδυασμό με άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις σε σοβαρές μορφές διαταραχής διαγωγής, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου επικρατεί απώλεια αυτοελέγχου με εκρήξεις θυμού και επιθετικότητα. Από τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής μόνον η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρισπεριδόνης έχει μελετηθεί στο παιδί και τον έφηβο και έχει συσταθεί η χρήση της. Παρόλα αυτά οι ερευνητικές δοκιμές του ανωτέρω φαρμάκου στις νεαρές ηλικίες δεν μπορεί να θεωρηθούν επαρκείς ώστε να αποκλεισθούν τυχόν μακροχρόνιες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου (π.χ. μικρό δείγμα ασθενών βραχυχρόνια χορήγηση).^20,21 Η ρισπεριδόνη επενεργεί στο ντοπαμινεργικό σύστημα με τον αποκλεισμό της μεταβίβασης μέσω των υποδοχέων D2 της ντοπαμίνης, παράλληλα όμως επενεργεί και στο σεροτονεργικό σύστημα αποκλείοντας σε μεγάλο ποσοστό τους υποδοχείς 5-ΗΤ2 της σεροτονίνης.²²

Σε περιπτώσεις πρώιμης έναρξης σχιζοφρένειας, όπου έχει ήδη καταγραφή μείωση του όγκου του φλοιού,3 δηλαδή ύπαρξη εκτροπής από τη φυσιολογική εξέλιξη, θα είναι ενδιαφέρον να γνωρίζουμε τα αποτελέσματα από την έγκαιρη χορήγηση αντιψυχωσικών φαρμάκων και την πιθανή θετική των επίδραση. Μπορεί άραγε να υπάρξει στην παθολογική αυτή περίπτωση αναστροφή στην εξέλιξη της εκτροπής με την χρήση φαρμάκων;

Η έρευνα που αφορά στο ρόλο των νευροδιαβιβαστών για την ανάπτυξη και ωρίμανση του εγκεφάλου δεν αναφέρει μέχρι τη στιγμή κάποιο γενικευμένο ρόλο για τη ντοπαμίνη ανάλογο με αυτόν που έχει αποδώσει στη σεροτονίνη και ακετυχολίνη όπως έχει αναφερθεί ανωτέρω.

Ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)

Τα φάρμακα αυτά βρίσκονται στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος όσον αφορά τη χρήση στο παιδί και τον έφηβο. Τα SSRIs είναι αποτελεσματικά και αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής στην κατάθλιψη και την ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή στον ενήλικα. Στον έφηβο μπορεί να είναι αποτελεσματικά στην κατάθλιψη και την ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή ενώ στο παιδί μπορεί να είναι αποτελεσματικά μόνον στη δεύτερη περίπτωση.¹⁸ Παρόλο που οι ενδείξεις για την χορήγηση των φαρμάκων αυτών στο παιδί αλλά και τον έφηβο είναι ειδικές και ενώ δεν υπάρχουν ενδείξεις για την ασφάλεια των σε μακροχρόνια χρήση, παρατηρείται αυξανόμενη συνταγογράφηση. Η τάση για αυξανόμενη χρήση των SSRIs σε παιδιά και εφήβους καταγράφεται σε Ευρωπαϊκές χώρες π.χ. Βρετανία²³ και Δανία.²⁴ Παρόμοια αυξημένη χρήση γίνεται και των ανασταλτικών επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρινης (π.χ. βενλαφαξίνη) χωρίς να υπάρχουν έγκυρες δοκιμές για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των φαρμάκων αυτών.

Τα SSRIs είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον διαθέσιμο χρόνο της σεροτονίνης στην συναπτική σχισμή αναστέλλοντας τον 5ΗΤ μεταφορέα της σεροτονίνης.⁹

Δεδομένου ότι η σεροτονίνη αποτελεί νευροδιαβιβαστή με ειδική λειτουργία στην ανάπτυξη του εγκεφάλου προπάντων κατά την οντογένεση, έγκυρες κλινικές δοκιμές αλλά και μελέτες εργαστηρίου των SSRIs για πιθανές ανεπιθύμητες μακροχρόνιες παρενέργειες στο σεροτονεργικό σύστημα είναι απαραίτητες πριν οποιαδήποτε θεραπευτική χρήση στο παιδί και τον έφηβο. Επιπλέον αποτελεί αντικείμενο σημαντικού κλινικού ενδιαφέροντος η πιθανή επίδραση στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο του εμβρύου η χρήση από τη μητέρα SSRIs κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι σχετικές μελέτες απαιτούν μακρά διάρκεια παρακολούθησης νεογέννητων και σύγκριση με ομάδα μαρτύρων. Τέτοιες μελέτες είναι εξαιρετικά δυσχερείς και δεν αναφέρονται στη βιβλιογραφία. Παρατηρήσεις έχουν όμως γίνει για άμεσες εκδηλώσεις σε νεογέννητα από μητέρες που έπαιρναν SSRIs (σιταλοπράμη, φλουοξετίνη) κατά τo τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Τα νεογέννητα αυτά παρουσίασαν οξέα συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα ενδεικτικά σεροτονεργικής τοξικής δράσης. Συγκεκριμένα, παρουσίασαν χαμηλό Apgar στα 15 πρώτα λεπτά, τρόμο, ανησυχία, δυσκαμψία. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μέσα σε λίγες μέρες. Τα νεογέννητα αυτά δεν παρουσίασαν κατά τη γέννηση μορφολογικές ανωμαλίες στο εγκέφαλο που ερευνήθηκε με υπερήχους ή MRI.²⁵ Παρακολούθηση των παιδιών αυτών σε μακροχρόνια βάση παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τυχόν λειτουργικές ανωμαλίες προπάντων από το σεροτονεργικό σύστημα.

Χορήγηση των SSRIs φλουοξετίνη και σερτραλίνη όπως και του SNRI σιβουτραμίνη σε πειραματόζωα επί τέσσερις ημέρες σε υψηλές δέσεις (φλουοξετίνη 114 mg/kg, σερτραλίνη 286 mg/kg και σιβουτραμίνη 128 mg/kg) προκάλεσε διάσπαρτη διόγκωση και νέκρωση σεροτονεργικών νευρώνων.²⁶ Οι ερευνητές σχολιάζουν ότι στη μελέτη αυτή δεν ερευνήθηκε η πρόγνωση αυτών των αλλοιώσεων και ότι οι δόσεις των φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν ήταν πολύ επάνω από οποιασδήποτε θεραπευτικό επίπεδο. Συνεπώς αξιολόγηση αυτής της μελέτης από κλινική άποψη είναι προβληματική.

Φάρμακα ενισχυτικά μνήμης και γνωστικών λειτουργιών

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος ενδείξεις για χρήση στην παιδική και εφηβική ηλικία φαρμάκων που σχετίζονται με τη λειτουργία της ακετυλχολίνης. Τα φάρμακα αυτά έχουν δοκιμασθεί σε περιπτώσεις άνοιας των προχωρημένων ηλικιών. Είναι όμως πιθανό ότι προσεχώς θα υπάρξουν δοκιμές σε σύνδρομα όπως π.χ. Down και Rett, που θα στοχεύουν τη νοητική καθυστέρηση. Νέα φάρμακα θα στοχεύουν το χολινεργικό σύστημα που σύμφωνα με τις ενδείξεις σχετίζεται με την ανάπτυξη δικτύων επιφορτισμένων με την επιτέλεση των γνωστικών λειτουργιών όπως αναφέρθηκε σε προηγούμενη παράγραφο.¹⁰

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Andersen SL. Trajectories of brain development: Point of vulnerability or window of opportunity. Neurosc Behav Review, 2003, 27, 3-18.
2. Thompson P M, Giedd J N, Woods R P et al. Growth patterns in the developing brain detected by using continuum mechanical tensor maps. Nature, 2000, 404, 190-192.
3. Sporn AL, Greenstein DK, Gogtay N, et al. Progressive brain volume loss during adolescence in child hood-onset schizophrenia. Am J. Psychiatry, 2003, 160, 2181-2189.
4. Nelson CA&Bloom F.Child development and neuroscience. Child Development, 1997, 68, 970-987.
5. Spreen, O., Risser, A. H., & Edgell, D. Developmental Neuropsychology. Oxford University Press, 1995.
6. Levitt P, Reinoso B, & Jones L. The critical impact of early cellular environment on neuronal development. Prevent Medicine, 1998, 27, 180-183.
7. Whitaker-Azmitia P M. Serotonin and brain development: Role in human developmental diseases. Brain Res Bulletin, 2001, 56, 479-485.
8. Berger-Sweeney J. The cholinergic basal forebrain system during development and its influence on cognitive processes: important questions and potential answers. Neurosc Behav Reviews, 2003, 27, 401-411.
9. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. Cambridge, Cambridge University Press, 1996.
10. Hall SS. Smart pill. Scientific American, September, 2003, 36-45.
11. Vitiello B. Ethical considerations in psychopharmacological research involving children and adolescents. Psychopharmacology, 2003, 171, 86-91.
12. Gillberg C, Melander H, von Knorring A-Let al. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54, 857-864.
13. MTA Cooperative Group.A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry, 1999, 56, 1073-1086.
14. Zito J M, Safer D J, dosReis S et al. Trends in the prescribing of psychotropic medications to preschoolers. JAMA, 2000, 283, 1025-1030.
15. Minde K. The use of psychotropic medication in preschoolers:Some recent developments. Can J Psychiatry, 1998,43, 571-575.
16. Zametkin AJ, & Rapoport JL. Neurobiology of attention deficit disorder with hyperactivity: where have we come in 50 years? J Amer Acad of Child and Adolesc Psychiatry, 1987, 26:676-686.
17. Sawnson JM, & Volkow ND. Serum and brain concentrations of methylphenidate: Implications for use and abuse. Neurosc Behav Reviews, 2003, 27, 615-621
18. Κωτσόπουλος Σ. Φαρμακευτική αγωγή των ψυχιατρικών διαταραχών στο παιδί και τον έφηβο. Εγκέφαλος, 2004, 41, 7-21.
19. Vitiello B & Jensen P S, Developmental perspectives in pediatric psychopharmacology. Psychopharmacology Bulletin, 1995, 31, 75-81.
20. Van Bellinghen M & De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral disturbances in children and adolescents with borderline intellectual functioning: a double-blind, placebo-controlled pilot trial. J Child Adoesc Psychopharmacology, 2001, 11:5-13
21. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA et al, A double-blind pilot of risperidone in the treatment of conduct disorder. J Am Acad Adolesc Psychiatry, 2000, 39:509-516.
22. Kapur S. Η τροποποίηση των υποδοχέων D2 της ντοπαμίνης ως βάση της αντιψυχωσικής δράσης. S. Kapur Y. Lecrubier (επιμ) Ο Ρόλος της Ντοπαμίνης στην Παθοφυσιολογία και θεραπεία της Σχιζοφρένειας. Βαγιωνάκης, Ιατρικές Εκδόσεις, Αθήνα 2004.
23. Bramble DJ. Antidepressant prescription by British child psychiatrists: practice and safety issues. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1995, 34, 327-331.
24. Sorensen CB, Bohm Jepsen E, Hove Thomsen P & Dalsgaard S. (2003). Indications for and use of antidepessnts in child and adolescent psychiatry: A cross-sectional\survey in Denmark. Eur Child Adoles Psychiatry, 2003, 12, 114-121.
25. Laine K, Heikkinen T, Ekblad U & Kero P. Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborn and cord blood monoamine and prolactin concentrations. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60, 720-726.
26. Kalia M, O'Callaghan JP, Miller DP & Kramer M. Comparative study of fluoxetine, sibutramine, sertraline and dexfenfluramine o the morphology of serotonergic nerve terminals using serotonin immunohistochemistry. Brain Research, 2000, 858, 92-105.