Παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια τύπου crescendo ως εκδήλωση συμπτωματικής ενδοκράνιας στένωσης
ΣΤΟΥΡΑΪΤΗΣ Γ.¹, ΣΠΕΓΓΟΣ Κ.¹, ΤΣΙΒΓΟΥΛΗΣ Γ.¹, ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ Α.¹, ΒΕΜΜΟΣ Κ.², ΣΦΑΓΓΟΣ Κ.¹, ΖΗΣ Β.¹, ΒΑΣΙΛΟΠΟΥΛΟΣ Δ.^1
1Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Αιγηνίτειο Νοσοκομείο
²Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα

Περίληψη
Ως Παροδικά Ισχαιμικά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΠΙΕ) τύπου crescendo ορίζονται επαναλαμβανόμενα παροδικά επεισόδια που χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση πανομοιότυπου νευρολογικού ελλείμματος με σαφώς αυξανόμενη συχνότητα, διάρκεια και κλινική βαρύτητα. Η τυπική αυτή κλινική εικόνα είναι ενδεικτική κρίσιμης στένωσης του αυλού της υπεύθυνης για την κλινική σημειολογία αρτηρίας.

Στη μεγαλύτερη πλειοψηφία ασθενών με ΠΙΕ τύπου crescendo ανευρίσκεται μεγάλου βαθμού στένωση, εξέλκωση ή και οι δύο αθηροσκληρυντικού τύπου αυτές βλάβες στην εξωκράνια μοίρα της εμφανώς συμπτωματικής έσω καρωτίδας. Αν και η ενδοκράνια μοίρα της έσω καρωτίδας και το αρχικό τμήμα της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας είναι γνωστές περιοχές ανεύρεσης αθηρωματικών πλακών, υπάρχουν λίγες μόνο βιβλιογραφικές αναφορές ΠΙΕ τύπου crescendo που οφείλονται σε στένωση της ενδοκράνιας μοίρας της έσω καρωτίδας ή της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας.

Παρουσιάζουμε τις περιπτώσεις δύο υπερτασικών ασθενών με ιστορικό χρόνιου καπνίσματος που εισήχθησαν επειγόντως λόγω επαναλαμβανόμενων ΠΙΕ με στερεότυπες για τον κάθε ασθενή κλινικές εκδηλώσεις, με μικρή, όμως αυξανόμενη διάρκεια (5-15 λεπτά) και πλήρη ύφεση της συμπτωματολογίας στα μεσοδιαστήματα. Και στους δύο ασθενείς διαπιστώθηκε με τη βοήθεια του διαρανιακού Doppler και της μαγνητικής αγγειογραφίας στένωση της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, γεγονός που οδήγησε σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές οδηγίες στην έναρξη ενδοφλέβιας αντιπηκτικής αγωγής με ηπαρίνη (25000 μονάδες ημερησίως). Με τον τρόπο αυτό επιτεύχθηκε σταθεροποίηση της κλινικής τους εικόνας. Οι ασθενείς όντας ελεύθεροι συμπτωμάτων ετέθησαν ακολούθως σε τρίμηνη αντιπηκτική αγωγή με κουμαρινικά από το στόμα και τελικά σε αγωγή με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα. Και οι δύο παραμένουν ασυμπτωματικοί για χρονικό διάστημα άνω του έτους με σταθερά ευρήματα μετρίου βαθμού στένωσης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας.

Λέξεις κλειδιά: Παροδικά Ισχαιμικά Εγκεφαλικά Επεισόδια, crescendo, μέση εγκεφαλική αρτηρία, ενδοκράνια στένωση, διακρανιακό Doppler.

Εισαγωγή

Τα Παροδικά Ισχαιμικά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΠΙΕ) τύπου crescendo (=) χαρακτηρίζονται από την επαναλαμβανόμενη εμφάνιση στερεότυπης νευρολογικής σημειολογίας με αυξανόμενη συχνότητα, διάρκεια και κλινική βαρύτητα. Η τυπική αυτή κλινική εικόνα είναι ενδεικτική κρίσιμης στένωσης του αυλού της εκάστοτε υπεύθυνης για τη σημειολογία αρτηρίας¹.

Στους περισσότερους ασθενείς με ΠΙΕ τύπου crescendo ανευρίσκεται συνήθως μεγάλου βαθμού στένωση, εξέλκωση ή και οι δύο αθηρωματικού τύπου αυτές βλάβες στην εξωκράνια μοίρα της εμφανώς συμπτωματικής έσω καρωτίδας αρτηρίας. Μολονότι η ενδοκράνια μοίρα της έσω καρωτίδας και το αρχικό τμήμα της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας αποτελούν γνωστές εντοπίσεις αθηρωματικών πλακών, υπάρχουν λίγες μόνο βιβλιογραφικές αναφορές ΠΙΕ τύπου crescendo που οφείλονται σε στένωση της ενδοκράνιας μοίρας της έσω καρωτίδας αρτηρίας ή της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (ΜΕΑ).

Περίπτωση πρώτη

Άνδρας 50 ετών, καπνιστής, με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης και σακχαρώδη διαβήτη υπό φαρμακευτική αγωγή, εισήχθη στην κλινική μας λόγω πέντε ΠΙΕ αριστερού ημισφαιρίου εντός των αμέσως προηγουμένων 18 ωρών. Τα επεισόδια αυτά είχαν διάρκεια 5-10 λεπτών και χαρακτηριζόταν από δεξιά ημιπάρεση, πιο έντονη στο πρόσωπο και το άνω άκρο και δυσφασικά φαινόμενα. Και τις πέντε φορές τα συμπτώματα υποχώρησαν πλήρως. Κατά την παραμονή του στο Τμήμα Επειγόντων ο ασθενής εμφάνισε τρία νέα, σαφώς βαρύτερα επεισόδια διάρκειας 15-20 λεπτών έκαστο. Στα διαστήματα αυτά ο ασθενής παρουσίαζε δεξιά ημιπληγία και πλήρη αφασία εκπομπής. Η CT εγκεφάλου που έγινε επειγόντως ήταν φυσιολογική. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος με Triplex τραχηλικών αρτηριών που ακολούθησε δεν ανέδειξε αθηρωματικού τύπου αλλοιώσεις ή διαχωρισμό της αριστερής έσω καρωτίδας, αποκλείοντας το ενδεχόμενο χαμηλής αιματικής ροής ή αρτηριο-αρτηριακής εμβολής. Όμως το διακρανιακό Doppler κατέδειξε αιμοδυναμικά σημαντική, μετρίου βαθμού στένωση της αριστερής ΜΕΑ (CBFV: 200-230 cm/sec σε βάθος 55 mm που αντιστοιχεί στο αρχικό τμήμα της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας). Η MRI εγκεφάλου που έγινε την δεύτερη ημέρα νοσηλείας του ασθενούς, κατέδειξε, όπως συχνά συμβαίνει σε περιπτώσεις ασθενών με ΠΙΕ, κλινικά βουβή ισχαιμική περιοχή μέγιστης διαμέτρου 2 εκατοστών στο οπίσθιο τμήμα της αριστερής ωχράς σφαίρας και έσω κάψας (Εικόνα 1). Η MRA εγκεφάλου που έγινε συμπληρωματικά επιβεβαίωσε τα υπερηχογραφικά ευρήματα απεικονίζοντας μία μικρού βαθμού στένωση του αρχικού τμήματος της αριστερής ΜΕΑ (Εικόνα 2). Ο καρδιολογικός έλεγχος (ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχοκαρδιογράφημα, Holter-ηλεκτροκαρδιογράφημα 24ώρου) απέκλεισε επίσης το ενδεχόμενο επεισοδίων καρδιοεμβολικής αρχής.

Σύμφωνα με τις θεραπευτικές οδηγίες της EUSI για τα ΠΙΕ τύπου crescendo, ο ασθενής ετέθη συστηματικά σε αντιπηκτική αγωγή με ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης (25000 μονάδες ημερησίως) με τακτικούς ελέγχους των τιμών μερικής ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (aPTT). Λόγω χαμηλών τιμών ΑΠ (120/70 mmHg) που παρατηρήθηκαν αρχικά και για την αποφυγή υποάρδευσης στα περιφερικά τμήματα του πεδίου κατανομής της στενωμένης ΜΕΑ, ο ασθενής έλαβε 2 λίτρα υγρών την ημέρα ενδοφλεβίως για τις πρώτες 48 ώρες. Με τιμές aPTT 60-80 sec ο ασθενής δεν παρουσίασε στην πορεία άλλα κλινικά στοιχεία ενδεικτικά παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας. Επαναλαμβανόμενα διακρανιακά Doppler κατέδειξαν μειωμένες τιμές ταχύτητας αιματικής ροής (CBFV: 150-170 cm/sec στα 55mm βάθος) σε σύγκριση με τις αρχικές. Ακολουθώντας τις προτάσεις της μελέτης "Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study" η αντιπηκτική αγωγή συνεχίστηκε από το στόμα (με στόχο INR 2-3) για χρονικό διάστημα 3 μηνών, ενώ ακολούθως χορηγήθηκαν και εξακολουθούν να χορηγούνται μέχρι σήμερα αντιαιμοπεταλιακά. Ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός για περίοδο μεγαλύτερη του ενός έτους, ενώ τα ευρήματα στο διακρανιακό Doppler στους 3 και 6 μήνες ήταν σταθερά και ενδεικτικά μικρού βαθμού στένωσης της αριστερής ΜΕΑ.

Περίπτωση δεύτερη

Άνδρας 68 ετών, καπνιστής με ιστορικό υπέρτασης υπό αγωγή προσήλθε λόγω 4 επεισοδίων αριστερής ημιπάρεσης εντός του τελευταίου 24ώρου διάρκειας 10-15 λεπτών έκαστο. Κατά την εισαγωγή του παρουσίασε και νέο παρόμοιο επεισόδιο αριστερής ημιπάρεσης (3/5 κατά MRC), το οποίο υποχώρησε πλήρως μετά από 20 περίπου λεπτά. Η επείγουσα CT εγκεφάλου ήταν αρνητική. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος των αγγείων του τραχήλου κατέδειξε μη αιμοδυναμικά σημαντικές στενώσεις των καρωτίδων (20% της δεξιάς και 40-50% της αριστερής έσω καρωτίδας αρτηρίας). Το διακρανιακό Doppler ανέδειξε όμως μετρίου βαθμού στένωση της δεξιάς ΜΕΑ. Κατά της πρώτες 8 ώρες νοσηλείας ο ασθενής εμφάνισε ακόμη 4 πανομοιότυπα επεισόδια. Η MRI εγκεφάλου που ακολούθησε κατέδειξε παλαιές αλλοιώσεις μικροϊσχαιμικής εγκεφαλοπάθειας στην λευκή ουσία και τα βασικά γάγγλια αμφότερων των ημισφαιρίων καθώς και πολλαπλά μικρά έμφρακτα σε οξεία φάση στην κατανομή των τελικών κλάδων της δεξιάς ΜΕΑ στις ακολουθίες διάχυσης - DWI (Εικόνα 3). Απόλυτα συμβατά με τα παραπάνω η MRA εγκεφάλου κατέδειξε στένωση και ελάττωση της ροής σε κλάδους της δεξιάς ΜΕΑ (Εικόνα 4). Ο καρδιολογικός έλεγχος (ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχοκαρδιογράφημα, Holter-ηλεκτροκαρδιογράφημα 24ώρου) πέραν μιας σοβαρού βαθμού υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας δεν ανέδειξε ευρήματα που να υποστηρίζουν το ενδεχόμενο επεισοδίων καρδιοεμβολικής αρχής.

Με βάση τα παραπάνω τέθηκε η διάγνωση ΠΙΕ τύπου crescendo και ο ασθενής ετέθη σε αντιπηκτική αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης (25.000 μονάδες ημερησίως) με στόχο το aPTT να κυμαίνεται μεταξύ 60-90 sec, σύμφωνα με τις θεραπευτικές οδηγίες της EUSI. Από το πρώτο κιόλας 24ωρο δεν εμφάνισε άλλα παροδικά σημεία ισχαιμίας ή εγκεφαλικής δυσλειτουργίας και συνέχισε την αντιπηκτική αγωγή για 3 μήνες με κουμαρινικά από το στόμα με στόχο τιμές INR 2-3. Ακολούθως χορηγήθηκαν και εξακολουθούν να χορηγούνται μέχρι σήμερα αντιαιμοπεταλιακά. Ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός για περίοδο 10 μηνών.

Συζήτηση

Τα ΠΙΕ ορίζονται γενικά ως επεισόδια εστιακού νευρολογικού ελλείμματος διάρκειας συντομότερης των 24ωρών που οφείλονται σε τοπική εγκεφαλική ισχαιμία. Συνήθως είναι είτε αθηροσκληρυντικής, είτε εμβολικής αρχής (καρδιακά ή αρτηριο-αρτηριακά έμβολα) ενώ στην αιτιολογία τους αναφέρονται ακόμα καταστάσεις υπερπηκτικότητας και υπεργλοιότητας, διαχωριστικά ανευρύσματα και αγγειίτιδες¹. Η παρουσία στηθάγχης ή αισθήματος παλμών φαίνεται ότι είναι ο καλύτερος κλινικός δείκτης επεισοδίων καρδιακής αιτιολογίας, ενώ η παρουσία φυσήματος στην σύστοιχη καρωτίδα και η πρόκληση επεισοδίων με την άσκηση και την ορθόσταση υποδηλώνουν καρωτιδικής αρχής επεισόδια². Ο κίνδυνος ανάπτυξης μόνιμης εγκεφαλικής ισχαιμίας μετά από ένα ΠΙΕ υπολογίζεται σε 10-11% για τις πρώτες 90 ημέρες μετά το επεισόδιο³.

Τα ΠΙΕ τύπου crescendo ορίζονται ως επαναλαμβανόμενα παροδικά επεισόδια εγκεφαλικής ή αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας με αντίστοιχη εστιακή σημειολογία που χαρακτηρίζονται από αυξανόμενη συχνότητα, διάρκεια ή κλινική βαρύτητα⁴. Η αιτιολογία τους είναι η ίδια με εκείνη των μεμονωμένων ΠΙΕ.

Σε έρευνες που έγιναν με σκοπό να μελετήσουν το συσχετισμό των κλινικών εκδηλώσεων των ΠΙΕ τύπου crescendo με αγγειογραφικά ή υπερηχογραφικά ευρήματα διαπιστώθηκε ότι η ύπαρξη αιμοδυναμικά σημαντικής στένωσης της εξωκράνιας μοίρας της έσω καρωτίδας αρτηρίας αποτελεί τη συχνότερη αιτία εμφάνισης τέτοιου τύπου επεισοδίων⁵. Η στένωση των ενδοκράνιων αρτηριών έχει ενοχοποιηθεί με τη βοήθεια του διακρανιακού Doppler για το 8% περίπου των περιπτώσεων παροδικών ή εγκατεστημένων ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων⁶. Στένωση της ΜΕΑ βρέθηκε στο 7,5% και μόλις στο 5,2% των ασθενών αυτών η στένωση παρέμενε συμπτωματική⁷.

Παθοφυσιολογικά, φαίνεται πως η αθηροσκληρυντική διαδικασία διαφέρει μεταξύ των εξωκράνιων και ενδοκράνιων αρτηριών: στις στεφανιαίες αρτηρίες και τις αρτηρίες του τραχήλου παρατηρείται πιο συχνά εξέλκωση και ρήξη ασταθών αθηρωματικών πλακών προκαλώντας αρτηριο-αρτηριακή εμβολή. Αντιθέτως στα ενδοκράνια αγγεία συνήθως ανευρίσκονται ινώδεις ή και επασβεστωμένες πλάκες, οι οποίες είναι σαφώς σταθερότερες και προκαλούν περιφερική υποάρδευση ή τοπική θρόμβωση⁶. Ο πρώτος μηχανισμός δημιουργίας των ΠΙΕ τύπου crescendo, προϋποθέτει την ύπαρξη αιμοδυναμικών μηχανισμών δηλαδή, ελάττωση της αιματικής ροής μέσα από ένα ήδη στενωμένο αγγείο, κάτι που κλινικά ταιριάζει σε στερεότυπα επεισόδια μικρής διάρκειας, που εμφανίζονται σε σειρά (cluster)^5,8. Ένας δεύτερος μηχανισμός στηρίζεται στο σχηματισμό τοπικού θρόμβου σε ένα ήδη στενωμένο αγγείο, κάτι που υποστηρίζεται από την ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων με το διακρανιακό Doppler κατά τη φάση αποκατάστασης της βατότητας του αγγείου9. Ο τρίτος μηχανισμός είναι αυτός της αρτηριο-αρτηριακής εμβολής από ρήξη αθηρωματικής πλάκας σε κεντρικότερο προς την καρδιά σημείο του αρτηριακού δένδρου, κάτι που κλινικά ταιριάζει περισσότερο με επεισόδια μεγαλύτερης διάρκειας^7,8.

Η διαφορική διάγνωση των ΠΙΕ τύπου crescendo περιλαμβάνει επιληπτικές κρίσεις, ημικρανίες με συνοδά, αγγειοπνευμονογαστρικές συγκοπτικές κρίσεις, καρδιακές αρρυθμίες, περιφερικές αιθουσαίες βλάβες και αντιδράσεις μετατροπής^3,10,11.

Και στους δύο ασθενείς μας η διάγνωση ήταν αυτή της στένωσης της ΜΕΑ. Στον πρώτο ασθενή ο υπερηχογραφικός έλεγχος των τραχηλικών αρτηριών ήταν αρνητικός όπως και ο ενδελεχής καρδιολογικός έλεγχος. Έτσι θεωρούμε πως στο συγκεκριμένο ασθενή η συμπτωματολογία οφειλόταν σε συνδυασμό επικάθησης θρόμβου στην ήδη στενωμένη ΜΕΑ και πτώσης της αιματικής ροής δια μέσου του αγγείου αυτού λόγω χαμηλών τιμών ΑΠ. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι με βάση τα ευρήματα του διακρανιακού Doppler η αρχικά μετρίου βαθμού στένωση της ΜΕΑ μετέπεσε μετά τη χορήγηση αντιπηκτικών σε μικρού βαθμού στένωση. Στο δεύτερο ασθενή, τα παθολογικά ευρήματα του υπερηχογραφικού ελέγχου της καρδιάς και των αγγείων του τραχήλου ήταν μη συμβατά με την κλινική εικόνα όσον αφορά την έκταση αλλά και την πλευρά εντόπισης τους. Έτσι η πιθανότερη εξήγηση είναι αυτή της περιφερικής πτώσης της αιματικής ροής κάτι που δικαιολογεί την δημιουργία πολλαπλών μικρών εμφράκτων στις περιοχές των τελικών κλάδων της στενωμένης ΜΕΑ, στα όρια με τις περιοχές άρδευσης της πρόσθιας και της οπίσθιας εγκεφαλικής αρτηρίας.

Τα ΠΙΕ τύπου crescendo θα πρέπει να θεωρούνται και να αντιμετωπίζονται ως μια επείγουσα ιατρική κατάσταση που χρειάζεται άμεση διακομιδή σε νοσοκομείο¹². Η αντιμετώπιση τους συνίσταται αρχικά στη συστηματική χορήγηση ηπαρίνης ενδοφλεβίως και εν συνεχεία αντιπηκτικών από το στόμα για χρονικό διάστημα 3 μηνών, σύμφωνα με τις θεραπευτικές οδηγίες της EUSI¹³. O ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης της ηπαρίνης έγινε στους ασθενείς μας με νορμόγραμμα βασισμένο στο σωματικό βάρος με στόχο την διατήρηση των τιμών aPTT μεταξύ 60-90 sec¹⁴. Για την ταχύτερη επίτευξη του στόχου αυτού μπορεί να χορηγηθεί bolus δόση ηπαρίνης (50 μονάδες ανά κιλό σωματικού βάρους, μέχρι 5.000 μονάδες ενδοφλεβίως) χωρίς ιδιαίτερο κίνδυνο αιμορραγίας¹⁵.

Στη συνέχεια και μετά τη σταθεροποίηση του ασθενούς η αντιπηκτική αγωγή συνεχίζεται από το στόμα με στόχο τη διατήρηση του INR μεταξύ 2-3. Έχει άλλωστε αποδειχτεί η υπεροχή των αντιπηκτικών και πιο συγκεκριμένα της βαρφαρίνης έναντι της ασπιρίνης σε ασθενείς με συμπτωματολογία λόγω στένωσης ενδοκράνιων αρτηριών¹⁶. Να σημειωθεί εδώ πάντως ότι οι απόψεις διίστανται σε ό,τι αφορά τη διάρκεια της από του στόματος χορήγησης αντιπηκτικών. Και στις δυο περιπτώσεις αποφασίσαμε την ελεγχόμενη χορήγηση ακενοκουμαρόλης για διάστημα 6 μηνών για να συνεχίσουμε κατόπιν με αντιαιμοπεταλιακά. Και οι δύο ασθενείς μας παραμένουν ασυμπτωματικοί για χρονικό διάστημα άνω των 10 και 12 μηνών αντίστοιχα. Διαδοχικά διακρανιακά Doppler έδειξαν στασιμότητα των βλαβών όπως αυτή έχει άλλωστε διαπιστωθεί και σε έρευνες για τη σχέση αντιπηκτικών και προόδου των βλαβών σε συμπτωματικές στενώσεις της ΜΕΑ⁶.

Συμπέρασμα

Παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια τύπου crescendo μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να οφείλονται σε στενώσεις ενδοκράνιων αρτηριών. Ως εκ τούτου σε ασθενείς με αντίστοιχη κλινική σημειολογία θεωρείται σκόπιμος ο υπερηχογραφικός και απεικονιστικός έλεγχος των ενδοκράνιων αρτηριών. Από την πορεία των δύο ασθενών που περιγράψαμε και από τη βιβλιογραφία φαίνεται πως η χορήγηση αντιπηκτικών, αρχικά ενδοφλεβίως και στη συνέχεια από το στόμα για ένα εξάμηνο είναι αποτελεσματική και ασφαλής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Adams HP Jr, Biller J. Vascular Diseases of the Nervous System in Bradley's Neurology in Clinical Practise, 3rd edition, pp 994-1003.
2. Bogousslavsky J, Hachinski VC, Boughner DR, Fox AJ, Vinuela F, Barnett HJM. Clinical Predictors of Cardiac and Arterial Lesions in Carotid Transient Ischemic Attacks. Arch Neurol 1986; 43:229-233.
3. Johnston SC. Clinical practice. Transient ischemic attack. N Engl J Med 2002; 347:1687-1692.
4. Wilson SE, Mayberg MR, Yatsu F, Weiss DG. Crescendo Transient ischemic attacks:a surgical imperative. Veterans Affairs trialist. J Vasc Surg 1993 Feb; 17(2):249-255; discussion 255-256.
5. Rothrock JF, Lyden PD, Yee J, Wiederholt WC. "Crescendo" transient ischemic attacks: clinical and angiographic correlations. Neurology 1988;38:198-201.
6. Arenillas JF, Molina CA, Montaner J, Abilleira S, Gonzalez-Sanchez MA Alvarez-Sabin J. Progression and clinical recurrence of symptomatic middle cerebral artery stenosis: a long-term follow-up transcranial Doppler ultrasound study. Stroke 2001; 32:2898-2904.
7. Segura T, Serena J, Castellanos M, Teruel J, Vilar C, Davalos A. Embolism in acute middle cerebral artery stenosis. Neurology 2001;56:497-501.
8. Donnan GA, O'Malley HM, Quang L, Hurley S, Bladin PF. The capsular warning syndrome: pathogenesis and clinical features. Neurology 1993; 43:957-962.
9. Diehl RR, Samii C, Diehl A. Dynamics and embolic activity of symptomatic intra-cranial cerebral artery stenoses. Acta Neurol Scand 2002;106:173-181.
10. Lee H, Lerner A. Transient inhibitory seizures mimicking crescendo TIAs. Neurology 1990;40:165-166.
11. Claiborne Johnston S, Sidney S, Bernstein AL, Gress DR. A comparison of risk factors for recurrent TIA and stroke in patients diagnosed with TIA. Neurology 2003; 60:280-285.
12. Paterson HM, Holdsworth RJ. Extracranial arterial aneurysms: a cause of crescendo transient ischaemic attacks.Int J Clin Pract 2000;54:675-676.
13. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management-Update 2003. Cerebrovasc Dis 2003; 16;311-337.
14. Toth C, Voll C. Validation of a weight-based normogram for the use of intravenous heparin in transient ischemic attack or stroke. Stroke 2002; 33:670-674.
15. Toth C. The use of a bolus of intravenous heparin while initiating heparin therapy in anticoagulation following transient ischemic attack or stroke does not lead to increased morbidity or mortality. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:463-468.
16. Chimowitz MI, Kokkinos P, Strong J et al for the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study group. The warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study. Neurology 1995; 45: 1488-1493.