Ανασκόπηση νευροτοξικότητας του βενζολίου
ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ Ε.Α.
Α' Νευρολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Περίληψη
Τα έντονα νευροτοξικά φαινόμενα της έκθεσης σε βενζόλιο, που παρατηρήθηκαν σε εργάτες και σε ζώα στο εργαστήριο, είναι η νάρκωση, η αναισθησία, η κατάπτωση του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), παύση της αναπνοής, το χάσιμο των αισθήσεων και ο θάνατος3,18.

Χρόνιες μελέτες σε ζώα, τα οποία έχουν δεχθεί μικρές δόσεις βενζολίου απέδειξαν περιφερειακή νευροπάθεια και ήπια τοξική εγκεφαλοπάθεια.

Επιδημιολογικές μελέτες που έγιναν σε διάφορες ομάδες εργατών οι οποίοι εκτέθηκαν σε βενζόλιο, έχουν δείξει στατιστικά σημαντικές χρόνιες αλλαγές στην περιφερειακή ταχύτητα νευρική λειτουργία (αισθητηριακή και κινητική ταχύτητα νευρικής αγωγιμότητας και ηλεκτρομυογραφικές μη φυσιολογικές καταστάσεις) οι αλλαγές αυτές εξακολουθούσαν να υπάρχουν από μήνες έως χρόνια.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης δείξει στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στα φαινόμενα της νευρικής συμπεριφοράς σε εργάτες οι οποίοι έχουν εκτεθεί χρονίως σε βενζόλιο.

Άλλες δυσλειτουργίες που σημειώθηκαν ήταν: (κούραση, οξυθυμίες και εξασθένηση της μνήμης), συγκροτημένες αλλαγές στην προσωπικότητα ή στη διάθεση (συναισθηματική ρευστότητα και μειωμένος έλεγχος του αυθορμητισμού και παρακίνησης), καθώς επίσης και εξασθένηση στην νοητική λειτουργία (μειωμένη ικανότητα συγκέντρωσης, μνήμη και ικανότητα εκμάθησης).

Ανάμεσα στα προβλήματα που προκαλούν τα οργανικά διαλυτικά οι πιο σοβαρές διαταραχές που έχουν αναφερθεί χαρακτηρίζονται από μη αναστρέψιμη βλάβη στο εγκέφαλο στην μνήμη (παραφροσύνη) και στη δομή του ΚΝΣ7,8.

Λέξεις κλειδιά: Βενζόλιο, Νευροτοξικότητα.

Τοξικότητα

Επίδραση και παθολογικές μελέτες σε ζώα υποστηρίζουν ότι υπάρχει ακόμα ανάμεσα σε έναν περιορισμένο αριθμό οργανικών διαλυτών με την περιφερειακή νευροπάθεια και την ήπια τοξική εγκεφαλοπάθεια που έχει παρατηρηθεί σε ανθρώπους οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε βενζόλιο7.

Παρόλα αυτά, η πλειοψηφία των διαλυτών σε καθημερινή βάση πρέπει να δοκιμαστεί ακόμα, για χρόνια νευροτοξική επίδραση στα ζώα, αν και ένα επαρκές μοντέλο για τα ζώα, όσον αφορά τα συμπεράσματα αυτών των επιδράσεων, δεν είναι ακόμα διαθέσιμο.

Ένα μοντέλο για τα ζώα σχετικά με τον μηχανισμό της παθογένεσης θα μας οδηγούσε σε πιο ακριβείς μεθόδους για την πρόβλεψη της νευροτοξικότητας της βενζολίου. Γίνονται έρευνες για να βρεθούν μοντέλα για την νευροτοξικότητα στα ζώα6,8,12,13.

Νευροτοξικότητα

Ο άνθρωπος παρουσιάζει συμπτώματα νευροτοξικότητας ύστερα από οξεία εισπνοή αρκετά μεγάλων ποσοτήτων βενζολίου16,17. Το βενζόλιο προκαλεί γενικευμένα συμπτώματα, όπως, ζάλη, πονοκέφαλο, και ίλιγγο σε επίπεδα των 250-3000 ppm (799-9584 mg/m3)2,4, τα οποία δημιουργούν υπνηλία, τρεμούλιασμα, παραλήρημα και χάσιμο αισθήσεων στα 700-3000 ppm (2236-9584 mg/m3)1. Θάνατος μπορεί να προκληθεί ύστερα από έκθεση στα 20,000 ppm (63,894 mg/m3) για 5-10 λεπτά18,19.

Οι νευρολογικές ενδείξεις και τα συμπτώματα είναι ίδια και για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα έκθεση στο βενζόλιο και για την έκθεση σε πολλαπλά διαλυτικά συμπεριλαμβανομένου του βενζολίου. Αυτά τα νευρολογικά συμπτώματα είναι ανατρέψιμα με την απομάκρυνση του υποκειμένου από την έκθεση12,14,15.

Η χρόνια έκθεση σε βενζόλιο και τολουόλιο μελετήθηκε σε 121 εργάτες οι οποίοι είχαν εκτεθεί σε βενζόλιο για 2-9 χρόνια12,13.

Η συγκέντρωση της βενζίνης στον αέρα, ανάμεσα στο 1962 και 1965 ήταν 6-15,6 ppm (20-50 mg/m3) ενώ οι αναθυμιάσεις της τολουόλης δεν είχαν υπερβεί τα 5 mg/m3. Συνεπώς τα επίπεδα του βενζολίου και της τολουόλης στον αέρα δεν είχαν υπερβεί τα 5 mg/m3. Οι 74 από τους εξεταζόμενους εργάτες, παραπονέθηκαν για συχνούς πονοκεφάλους (συνήθως στο τέλος της εργασίας τους), κουράζονται πιο εύκολα, είχαν πρόβλημα στο να κοιμηθούν και εμφάνισαν απώλεια μνήμης. Οι περιορισμοί αυτής της μελέτης είναι και στη τολουόλη, ενώ η δόση και η διάρκεια είναι άγνωστες.

Πολύ λίγες μελέτες έχουν ερευνήσει τα νευρολογικά αποτελέσματα της χρονίας έκθεσης στο βενζόλιο4 είχε διαγνώσει εγκάρσια μυελίτιδα σε έναν νέο άνδρα ο οποίος εκτίθετο καθημερινά σε βενζόλιο, ενώ δούλευε στην αποθήκη ενός προμηθευτή χονδρικής σε φάρμακα και χημικά. Η διάρκεια της έκθεσης δεν έγινε γνωστή από τους ερευνητές.

Η διάγνωση της δηλητηρίασης από βενζόλιο βασίζονταν σε διαφορική διάγνωση, αποκλείοντας άλλους πιθανούς παράγοντες δηλητηρίασης.

Η κλινική διάγνωση βασίζονταν στην απασχόληση του ασθενή, σε υψηλά επίπεδα ουρικής φαινόλης (28 μγ/λ σε αντίθεση με τα φυσιολογικό επίπεδο <10 μγ/λ) και στην συμπτωματική μείωση της ουρικής φαινόλης και βελτίωσης των κλινικών συμπτωμάτων ύστερα από 6 μήνες αφού σταμάτησε η έκθεση.

Η διάγνωση της εγκάρσιας μυελίτιδας είναι σταθερή με μια οξεία εγκάρσια τομή του νωτιαίου μυελού η οποία επηρεάζει και την γκρί και την άσπρη ουσία7,20.

Οι3,4 διεξήγαγαν νευρολογικές εξετάσεις σε οχτώ ασθενείς οι οποίοι είχαν ιστορικό χρόνιας έκθεσης σε βενζόλιο και στους οποίους είχε διαγνωσθεί απλαστική αναιμία (περιπτώσεις 1-6) ή προλευχαιμία (περιπτώσεις 7 και 8). Οι εφτά ήταν άρρενες και μια γυναίκα, με ηλικία να κυμαίνεται από 19 έως 51 ετών (μέσος όρος ηλικίας 35,3 χρόνια) Οι περιπτώσεις 1,2,4,5,7 και 8 δούλευαν σε βιομηχανία κατασκευής υποδημάτων, η περίπτωση 3 ήταν εργάτης σε δερμάτινα και η περίπτωση 6 ήταν κατασκευαστής σφυριχτών και βύθιζε πλαστικό υλικό σε ένα ανοιχτό σκεύος με διάλυμα, το οποίο περιείχε 88.42% βενζόλιο και 9.25% τολουόλη. Πολλές φορές οι συγκεντρώσεις του βενζολίου στο περιβάλλον εργασίας έφθαναν τα 210 ppm (671 mg/m3).

Η διάρκεια της έκθεσης για τους 6 ασθενείς με απλαστική αναιμία κυμαίνονταν από 6 μήνες έως 8 χρόνια (μέσος όρος 6 χρόνια) και η περίοδος ανάμεσα στην παύση της έκθεσης και στις νευρολογικές εξετάσεις κυμαίνονταν από 1 έως 96 μήνες.

Οι δύο ασθενείς οι οποίοι είχαν προλευχαιμία (περιπτώσεις 7 και 8)είχαν εκτεθεί για περίπου 15 και 10 χρόνια αντίστοιχα και δεν είχαν εκτεθεί κατά τη διάρκεια 8 και 6 μηνών πριν από τις νευρολογικές εξετάσεις. Νευρολογικές, ηλεκτρομυογραφικές (ΕΜG) και εξετάσεις ταχύτητας κινητικής αγωγιμότητας έγιναν σε όλους τους ασθενείς (με εξαίρεση την περίπτωση 8, ο οποίος δεν έκανε το ΕΜG τεστ). Τουλάχιστον τρεις διαφορετικές μύς εξετάστηκαν στο ΕΜG και στις εξετάσεις ταχύτητας κινητικής αγωγιμότητας.

Οι ταχύτητες αισθητήριας αγωγιμότητας μετρήθηκαν στα υψηλότερα και χαμηλότερα άκρα, στις περιπτώσεις 1,5,6,7 και 8. Τέσσερις περιπτώσεις (1,2,3 και 8) είχαν άλλα νευρολογικά συμπτώματα τα οποία περιλάμβαναν μειωμένη αισθητήρια δόνηση, ατροφία του ποδιού και υπερβολικά βαθιά αντανακλαστικά του τένοντα. Οι άλλοι τέσσερις (περιπτώσεις 4,5,6 και 7) είχαν φυσιολογικά νευρολογικά αποτελέσματα. Tα EMG τεστ αποκάλυψαν νευρογενική εμπλοκή στις περιπτώσεις 1 και 2 άλλα ήταν φυσιολογικά.

Συζήτηση

Τα ερευνητικά στοιχεία που παρουσιάστηκαν σ' αυτό το CIB έχουν επικεντρωθεί στις νευροτοξικές επιδράσεις σε ανθρώπους και ζώα έχουν εκτεθεί σε οργανικά διαλυτικά σε έντονη ή χρόνια βάση. Οι έντονες επιδράσεις της εισπνοής βενζολίου τόσο στους ανθρώπους όσο και στα ζώα περιλαμβάνουν νάρκωση, αναισθησία, κατάπτωση του ΚΝΣ, αναπνευστική παύση, χάσιμο αισθήσεων και θάνατο.

Η πλειοψηφία των οργανικών διαλυτικών πρέπει να δοκιμαστεί περισσότερο για τις νευροτοξικές επιδράσεις στα ζώα όμως στοιχεία σε πειραματόζωα δείχνουν ότι οι χρόνιες επιδράσεις επιβεβαιώνουν μόνο ένα περιορισμένο αριθμό οργανικών διαλυτικών όπως τα νευροτοξικά.

Η έρευνα δείχνει ότι η χρόνια έκθεση των ζώων σε μερικά διαλυτικά, μπορεί να προκαλέσει αλλαγές που είναι χαρακτηριστικό της βλάβης του εγκεφάλου.

Οι μελέτες που αποδεικνύουν το ενδεχόμενο ότι το βενζόλιο προκαλεί τοξικές επιδράσεις στο ανθρώπινο νευρικό σύστημα έχουν αδυναμίες. Μερικές αποδείξεις της βλάβης του ΚΝΣ βασίζονται σε υποκειμενικά στοιχεία που συγκεντρώθηκαν από ερωτηματολόγια.

Οι νευροφυσιολογικές και οι νευρολογικές μεθόδοι της ανίχνευσης βλάβης στο νευρικό σύστημα ή οι αποκλίσεις από τη φυσιολογική λειτουργία του ΚΝΣ μπορούν να αμφισβητηθούν στις επιδημιολογικές μελέτες λόγω της ποικιλίας της αντίδρασης σε φυσιολογικά άτομα.
Τέτοιες εκθέσεις μπορεί να ανατρέψουν τις ερμηνείες των επιδημιολογικών στοιχείων.

Εν τούτοις, το Νational Institute of Safety and Health πιστεύει ότι η συλλογική τοξικολογική και επιδημιολογική νευροτοξικότητα παρέχουν αρκετά στοιχεία για να δικαιολογήσουν το ενδιαφέρον σχετικά με τις αντίξοες αντιδράσεις στην υγεία από την εργασία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry). Toxicological profile for benzene (update). Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, GA, 1997.
  2. Aksoy, M. Hematotoxicity, leukemogenicity and carcinogenicity of chronic exposure to benzene. In: Molecular aspects of monooxygenases and bioactivationof toxic compounds. Arinc, E; Schenkman, JB; Hodgson, E, eds. New York: Plenum Press 1991, pp. 415-434.
  3. Baslo, A; Aksoy, M. Neurological abnormalities in chronic benzene poisoning:A study of 6patients with aplastic anemia and 2 with preleukemia. Environ Res 27, 1982: 457-465
  4. Brief, RS; Lynch, J; Bernath, T; et al. Benzene in the workplace. Am Ind Hyg Assoc J 41, 1980: 616-623.
  5. Dosemeci, M; Yin, S-N; Linet, M; et al. Indirect validation of benzene exposure assessment by association with benzene poisoning. Environ Health Perspect 104 (suppl 6), 1996: 1343-1347.
  6. Hedli, CC; Rao, NR; Reuhl, KR; et al. Effects of benzene metabolite treatment on granulocytic differentiation and DNA adduct formation in HL-60 cells.ArchToxicol70,1996:135-144.
  7. Herregods, P; Chappel, R; Mortier, G. Benzene poisoning as a possible cause of transverse myelitis. Paraplegia 22, 1984: 305-310.
  8. Goldstein, B.D. Benzene toxicity. Occupational medicine. State of the Art Reviews,1988, 3: 541-554.
  9. Irons,RD;Stillman,WS. Cell proliferation and differentiation in chemical leukemogenesis. Stem Cells 1993, 11:235-242.
  10. Kahn, H; Muzyka, V. The chronic effect of benzene on porphyrin metabolism. Work Environ Health 1973,10:140-143
  11. Kalf, GF; Renz, JF; Niculescu, R. p-Benzoquinone, a reactive metabolite of benzene, prevents the processing of pre-interleukins-1. and-1. to active cytokines by inhibition of the processing enzymes, calpain, and interleukin-1. converting enzyme. Environ Health Persp1996, 104 (suppl 6):1251-1256.
  12. Kraut,A; Lilis,R; Marcus, M; et al. Neurotoxic effects of solvent exposure on sewage treatment workers. Arch Environ Health 1988, 43:263-268.
  13. Rothman, N., G.L. Li, M. Dosemeci, W.E. Bechtold, G.E. Marti, Y.Z. Wang, M. Linet, L.Q. Xi, W. Lu, M.T. Smith, N. Titenko-Holland, L.P. Zhang, W. Blot, S.N. Yin, and R.B. Hayes. Hematotoxicity among Chinese workers heavily exposed to benzene. Am. J. Ind. Med., 1996, 29: 236-246.
  14. Smith, MT. The mechanism of benzene-induced leukemia: a hypothesis and speculations on the causes of leukemia. Environ Health Perspect 104 (Suppl 6), 1996: 1219-1225.
  15. Smith, MT; Fanning, EW. Report on the workshop entitled: "Modeling chemically induced leukemia-implications for benzene risk assessment. Leuk Res 21, 1997: 361-374
  16. Snyder, R; Dimitriadis, E; Guy, R; et al. Studies on the mechanism of benzene toxicity. Environ Health Perspect 82, 1989: 31-35.
  17. Snyder, R; Hedli, CC. An overview of benzene metabolism. Environ Health Perspect 104 (suppl 6), 1996: 1165-1171.
  18. Subrahmanyam, VV; Doane-Setzer, P; Steinmetz, K; et al. Phenol-induced stimulation of hydroquinone bioactivation in mouse bone marrow in vivo: possible implications in benzene myelotoxicity. Toxicology 62, 1990: 107-116.
  19. Subrahmanyam, VV; Kolanchana, P; Smith, MT. Hydroxylation of phenol to hydroquinone catalyzed by a human myeloperoxidase-superoxide complex: possible implications in benzene myelotoxicity. Free Radic Res Comm 15, 1991: 285-296
  20. NTP (National Toxicology Program). Seventh annual report on carcinogens: 1994 Summary: National Toxicology Program: Benzene. Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services,Washington, DC, 1994.