Η κλινική χρησιμότητα της μαγνητικής τομογραφίας στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας
και το "κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο"
ΚΟΥΤΣΗΣ Γ., ΜΑΝΤΕΛΛΟΣ Δ., ΣΦΑΓΓΟΣ Κ.
Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Τμήμα Απομυελινωτικών Νοσημάτων

Περίληψη
Η μαγνητική τομογραφία καταλαμβάνει όλο και πιο κεντρική θέση στη διάγνωση της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας (ΣΚΠ). Τα νέα διαγνωστικά κριτήρια που θεσπίστηκαν το 2001 αντικατοπτρίζουν αυτό τον αναβαθμισμένο ρόλο. Αδιαμφισβήτητη είναι και η συμβολή της στη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου, για την εκτίμηση του κινδύνου μετατροπής σε κλινικά βεβαία ΣΚΠ. Τα τελευταία χρόνια όμως έχει καταστεί σαφές ότι η συσχέτιση των ευρημάτων της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας με τη βαρύτητα της νόσου, όπως αυτή εκτιμάται με την κλίμακα αναπηρίας EDSS, είναι περιορισμένη. Η διαπίστωση αυτή αποτελεί το "κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο" στη ΣΚΠ. Αποτέλεσμα αυτού του παραδόξου είναι ότι η θέση της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου καθώς και η προγνωστική της αξία αποτελούν πεδίο διχογνωμίας. Νέες, μη-συμβατικές τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας έχουν αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια με σκοπό, μεταξύ άλλων, τη διαλεύκανση του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" στη ΣΚΠ και την επέκταση της χρήσης της μαγνητικής τομογραφίας, πέραν της διάγνωσης, στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και την πρόγνωση.

Λέξεις κλειδιά: Σκλήρυνση κατά Πλάκας, μαγνητική τομογραφία, κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο, EDSS, μη συμβατικές τεχνικές.

Εισαγωγή

Η μαγνητική τομογραφία καταλαμβάνει τα τελευταία χρόνια όλο και πιο κεντρική θέση στη διάγνωση της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας (ΣΚΠ). Το 2001 θεσπίστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια για τη νόσο τα οποία αντικατοπτρίζουν αυτό τον αναβαθμισμένο ρόλο¹. Η μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιείται επίσης στη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου, για την εκτίμηση του κινδύνου μετατροπής σε κλινικά βέβαιη ΣΚΠ². Τέλος, χρησιμοποιείται επικουρικά για την αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου προοπτικά³.

Στο πλαίσιο κλινικών μελετών, η μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιείται σαν δείκτης-υποκατάστατο (surrogate marker) της ενεργότητας της νόσου. Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ γίνεται χρήση της μαγνητικής τομογραφίας ως "πρωτεύον μέτρο έκβασης" (primary outcome measure) και σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ως "δευτερεύον μέτρο έκβασης" (secondary outcome measure)⁴.

Η πιο σημαντική ιδιότητα ενός δείκτη-υποκατάστατο θεωρείται η ικανότητα του να αντικατοπτρίζει μια κλινικά σημαντική παράμετρο. Αδιαμφισβήτητα, στη ΣΚΠ η σημαντικότερη κλινική παράμετρος είναι η ανάπτυξη μόνιμης αναπηρίας. Τα τελευταία χρόνια έχει καταστεί σαφές ότι η συσχέτιση της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας με την αναπηρία είναι σε γενικές γραμμές περιορισμένη⁵. Η διαπίστωση αυτή αποτελεί την πρώτη όψη του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" στη ΣΚΠ. Η δεύτερη όψη αφορά στη συχνή παρουσία ενεργών βλαβών στη μαγνητική τομογραφία χωρίς συνοδό κλινική έξαρση της νόσου. Η τρίτη και τελευταία όψη του παραδόξου αφορά στον χαμηλό αριθμό και όγκο βλαβών στην Τ2 ακολουθία που παρατηρείται στην πρωτοπαθώς προϊούσα ΣΚΠ, παρά τη συγκριτικά μεγαλύτερη αναπηρία των ασθενών αυτών.

Στην παρούσα ανασκόπηση θα συζητηθούν η χρησιμότητα της μαγνητικής τομογραφίας στην καθημερινή κλινική πράξη, η ανάδειξη του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" στο πλαίσιο αυτό, και οι νέες μη συμβατικές τεχνικές που έχουν αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια με σκοπό, μεταξύ άλλων, την ερμηνεία αυτού του παραδόξου.

Οι τεχνικές της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας

Η ακολουθία Τ2. Βλάβες που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή, οίδημα, απομυελίνωση, απώλεια αξόνων ή γλοίωση εμφανίζουν αυξημένη ένταση σήματος στην ακολουθία Τ2. Αυτό καθιστά την ακολουθία αυτή αφενός εξαιρετικά ευαίσθητη στην ανάδειξη εστιακών βλαβών στη ΣΚΠ και αφετέρου, κυρίως στην περίπτωση της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου, μη ειδική^6,7.

Η ακολουθία πυκνότητας πρωτονίων (PD). Η ακολουθία PD, απεικονίζοντας το εγκεφαλονωτιαίο υγρό με χαμηλή ένταση σήματος επιτρέπει καλύτερη ανάλυση των περικοιλιακών βλαβών⁶.

Η ακολουθία FLAIR. Η ακολουθία FLAIR επιτυγχάνει, πέραν της καλύτερης ανάλυσης περικοιλιακών εστιών, αυξημένη αντίθεση στην απεικόνιση των βλαβών, ειδικά στις περιπτώσεις φλοιώδους ή υποφλοιώδους εντόπισης⁶.

Η ακολουθία Τ1. Οξείες φλεγμονώδεις βλάβες που χαρακτηρίζονται από εκτεταμένο οίδημα ή χρόνιες βλάβες που χαρακτηρίζονται από εκτεταμένη απομυελίνωση, απώλεια αξόνων και καταστροφή παρεγχύματος εμφανίζουν μειωμένη ένταση σήματος στην Τ1 ακολουθία⁸. Στη δεύτερη περίπτωση χρησιμοποιείται ο όρος "μαύρη τρύπα" στην περιγραφή των βλαβών αυτών. Μόνο 30% των νέων Τ2 βλαβών εξελίσσονται σε "μαύρες τρύπες"⁹. Γενικά, η ακολουθία Τ1 είναι λιγότερο ευαίσθητη από την ακολουθία Τ2 στην ανάδειξη εστιακών βλαβών. Οι "μαύρες τρύπες" θεωρούνται όμως συγκριτικά πιο ειδικές.

Η ακολουθία Τ1 μετά από έγχυση σκιαγραφικού. Οξείες βλάβες, που χαρακτηρίζονται από διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, εμφανίζουν αυξημένη ένταση σήματος στην Τ1 ακολουθία μετά από έγχυση σκιαγραφικού. Η πρόσληψη σκιαγραφικού αποτελεί προσωρινό φαινόμενο, παρατηρείται για διάστημα 2 με 6 εβδομάδων μετά την εμφάνιση της βλάβης στη συμβατική μαγνητική τομογραφία, και θεωρείται ένδειξη ενεργότητας της νόσου¹⁰.

Η συμβατική μαγνητική τομογραφία στη διάγνωση της ΣΚΠ

Όπως σημειώθηκε παραπάνω, η παρουσία βλαβών στην Τ2 ακολουθία χαρακτηρίζεται από χαμηλή ειδικότητα. Συνεπώς, η διαφορική διάγνωση της μαγνητικής τομογραφίας με πολλαπλές διάσπαρτες Τ2 βλάβες είναι αρκετά εκτεταμένη (Πίνακας 1)⁷.

Τα νέα διαγνωστικά κριτήρια (κριτήρια McDonald) της ΣΚΠ που θεσπίστηκαν το 2001¹, συμπεριέλαβαν απεικονιστικά κριτήρια από προηγούμενες μελέτες για την επιβεβαίωση της διασποράς της νόσου στο χώρο και το χρόνο^2,11 (Πίνακας 2). Κάνουν χρήση αποκλειστικά και μόνο των ακολουθιών Τ2 και Τ1 με σκιαγραφικό. Η αυστηρότητα των κριτηρίων ως προς την πιστοποίηση της διασποράς στο χώρο οφείλεται στην προσπάθεια αύξησης της ειδικότητας, ενδεχομένως εις βάρος της ευαισθησίας.

Πέραν των στοιχείων που συμπεριλήφθηκαν στα κριτήρια, τα ακόλουθα διαφοροδιαγνωστικά χαρακτηριστικά μπορούν να αυξήσουν την ειδικότητα της απεικόνισης: (1) η παρουσία τουλάχιστον μιας εστίας μεγαλύτερης από 5 mm, (2) η παρουσία βλαβών στο μεσολόβιο και (3) το σχήμα και ο προσανατολισμός των βλαβών στο μεσολόβιο (ωοειδείς εστίες, ακτινωτή κατανομή στις οβελιαίες τομές)⁷.

Τα κριτήρια McDonald εφαρμόστηκαν σε ασθενείς με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο και διαπιστώθηκε ότι χαρακτηρίζονται από ευαισθησία 83%, ειδικότητα 83%, θετική προγνωστική αξία 75% και αρνητική προγνωστική αξία 89%¹².

Ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα ΣΚΠ εμφανίζουν χαμηλότερο αριθμό και όγκο βλαβών στην Τ2 ακολουθία της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου απ' ότι ασθενείς με διαλείπουσα ή δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ¹³. Αυτό συμβαίνει παρά τη συγκριτικά μεγαλύτερη αναπηρία των ασθενών αυτών. Η παρατήρηση αυτή αποτελεί μια από τις όψεις του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" στη ΣΚΠ. Επίσης, στην πρωτοπαθώς προϊούσα ΣΚΠ οι βλάβες σπάνια προσλαμβάνουν σκιαγραφικό¹⁴. Σημειώνεται ότι δεν παρατηρείται σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός και όγκος μυελικών βλαβών σε ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα ΣΚΠ¹⁵.

Η συμβατική μαγνητική τομογραφία στη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου

Η πρώτη εκδήλωση της ΣΚΠ συχνά παίρνει τη μορφή ενός κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου. Μετά την εμφάνιση των πρώτων νοσο-τροποποιητικών θεραπειών για τη διαλείπουσα μορφή της νόσου, ο εντοπισμός των ασθενών που θα εμφανίσουν στο μέλλον κλινικά βέβαια ΣΚΠ απέκτησε ιδιαίτερη κλινική σημασία. Η συμβατική μαγνητική τομογραφία αποδείχθηκε πολύ ευαίσθητος δείκτης για την πρόβλεψη της μελλοντικής εκδήλωσης κλινικά βεβαίας ΣΚΠ. Συγκεκριμένα, η ανάδειξη τριών ή περισσοτέρων εστιών στην Τ2 ακολουθία συσχετίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80% με μελλοντική εμφάνιση κλινικά βεβαίας ΣΚΠ. Η παρουσία 2 ή περισσοτέρων εστιών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό έχει επίσης μεγάλη προγνωστική αξία ως προς την εμφάνιση κλινικά βεβαίας ΣΚΠ¹⁶. Για να μπορέσει κανείς όμως να θέσει τη διάγνωση σε έναν ασθενή με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο (σύμφωνα με τα κριτήρια McDonald), οφείλει να πιστοποιήσει και τη διασπορά στο χρόνο από την μαγνητική τομογραφία, όποτε απαιτείται η διενέργεια και δεύτερης ή ενδεχομένως και τρίτης απεικόνισης (Πίνακας 2). Αξίζει επίσης εδώ να τονισθεί ότι, εξαιτίας της χαμηλής ειδικότητας των ευρημάτων της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας στη ΣΚΠ, τα παραπάνω ισχύουν μόνο εφόσον άλλες διαγνώσεις έχουν πρώτα αποκλεισθεί.

Η συμβατική μαγνητική τομογραφία στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου

Η χρησιμότητα της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας τόσο στη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου όσο και στη διάγνωση της ΣΚΠ είναι αδιαμφισβήτητη. Η θέση της όμως στην παρακολούθηση της πορείας της ΣΚΠ αποτελεί ένα πεδίο λιγότερο ξεκαθαρισμένο⁷. Μολονότι σε κλινικές μελέτες η συμβατική μαγνητική τομογραφία έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως δείκτης ενεργότητας της νόσου¹⁷, η κλινική σημασία των απεικονιστικών ευρημάτων κατά την εξέλιξη της νόσου αποτελεί πεδίο διχογνωμίας. Βασική αιτία της ασάφειας αυτής αποτελούν οι ακόλουθες δύο όψεις του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου":

(1) Η εμφάνιση νέων T2 βλαβών και βλαβών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό είναι περίπου 10 φορές συχνότερη από την εμφάνιση κλινικών υποτροπών¹⁸. Μεταξύ των εξηγήσεων που έχουν προταθεί για το φαινόμενο αυτό είναι η παρουσία των νέων εστιών σε κλινικά "σιωπηλές" περιοχές καθώς και η δυνατότητα της μαγνητικής τομογραφίας να απεικονίζει εστίες με ηπιότατη φλεγμονή, μη ικανές να οδηγήσουν σε νευρολογικό έλλειμμα. Δεν μπορεί όμως να αποκλεισθεί και το ενδεχόμενο η μαγνητική τομογραφία να δίνει θεμελιωδώς διαφορετικές πληροφορίες για την υποκείμενη νόσο από την κλινική φαινομενολογία⁷. Οφείλουμε βέβαια να σημειώσουμε ότι η παρουσία και ο αριθμός βλαβών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό συσχετίζονται με την εμφάνιση κλινικών υποτροπών¹⁹.

(2) Ο συνολικός όγκος βλαβών στην ακολουθία Τ2 εμφανίζει χαμηλή συσχέτιση με την ανάπτυξη της αναπηρίας (όπως αυτή μετριέται με την κλίμακα EDSS-Expanded Disability Status Scale), με συντελεστή συσχέτισης που κυμαίνεται από 0.15 έως 0.60 ²⁰. Μια σειρά εξηγήσεων έχουν προταθεί για το φαινόμενο αυτό²¹: (1) η χαμηλή ειδικότητα των βλαβών στην ακολουθία Τ2, (2) οι εγγενείς αδυναμίες της κλίμακας EDSS, (3) η διαφορετική επίπτωση στην αναπηρία που έχουν βλάβες σε διαφορετικές περιοχές καθώς και η παράλειψη εκτίμησης μυελικών βλαβών σε κάποιες από τις μελέτες, (4) η ικανότητα του εγκεφάλου να προσαρμόζεται λειτουργικά και τέλος (5) η πιθανότητα οι εστιακές βλάβες να μην ευθύνονται αποκλειστικά για την ανάπτυξη αναπηρίας.

Στο πλαίσιο της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας η χαμηλή ειδικότητα των Τ2 βλαβών ως ενδεχόμενη εξήγηση του παραδόξου οδήγησε σε μελέτες συσχέτισης του συνολικού όγκου βλαβών στην Τ1 ακολουθία ("μαύρες τρύπες") με την αναπηρία. Μολονότι στις πρώτες μελέτες βρέθηκε ιδιαίτερα υψηλός συντελεστής συσχέτισης (r 0.81)²², πιο πρόσφατα δεδομένα από μεγαλύτερες ομάδες ασθενών δεν επιβεβαιώνουν το εύρημα αυτό, αναδεικνύοντας λιγότερο ισχυρές συσχετίσεις²³.

Πέραν της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας, έχει αναπτυχθεί μια σειρά νεότερων τεχνικών που προσπαθούν, με κατευθυντήριες γραμμές κάποιες από τις παραπάνω ενδεχόμενες εξηγήσεις, να ερμηνεύσουν το "κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο" στη ΣΚΠ. Κάποιες από αυτές θα συζητηθούν σε επόμενες ενότητες.

Η προγνωστική αξία της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας ως προς την εξέλιξη της αναπηρίας

Στην εισαγωγή αναφέρθηκε ότι η σημαντικότερη ιδιότητα ενός δείκτη-υποκατάστατο είναι ο αντικατοπτρισμός μιας κλινικά σημαντικής παραμέτρου. Μεγάλη σημασία έχει επίσης και η ικανότητα του δείκτη να προβλέψει ένα κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα.

Στη ΣΚΠ το σημαντικότερο κλινικό αποτέλεσμα είναι η μόνιμη αναπηρία. Δεδομένης της μεγάλης ετερογένειας στην κλινική έκφραση της νόσου, μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για το νευρολόγο είναι η ικανότητα να προβλέψει τη μελλοντική πορεία της νόσου με βάση την εκτίμηση της κλινικής και παρακλινικής εικόνας του ασθενούς κατά τα πρώιμα στάδια. Το ερώτημα που τίθεται λοιπόν είναι σε ποιο βαθμό μπορεί να προβλέψει η συμβατική μαγνητική τομογραφία τη μελλοντική εξέλιξη της αναπηρίας στη ΣΚΠ.

Μια πρόσφατη προοπτική μελέτη παρακολούθησης ασθενών με ΣΚΠ για 14 έτη ανέδειξε μέτρια συσχέτιση (r 0.60) του συνολικού όγκου Τ2 βλαβών και της αύξησης του όγκου βλαβών στα πρώτα 5 έτη με τη μόνιμη αναπηρία στα 14 έτη²⁴. Ο μέτριος αυτός βαθμός συσχέτισης ουσιαστικά περιορίζει τη δυνατότητα του νευρολόγου να στηρίξει αποφάσεις για τον εκάστοτε ασθενή κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου σε δεδομένα της μαγνητικής τομογραφίας. Ιδωμένα από άλλη σκοπιά τα παραπάνω αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι 39% των ασθενών με τουλάχιστον τέσσερις Τ2 εστίες στην πρώτη μαγνητική τομογραφία είχαν μόνο ήπια αναπηρία 14 έτη αργότερα²⁵.

Η προγνωστική αξία του αριθμού των εστιών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό στη μαγνητική τομογραφία κατά τα πρώτα στάδια της νόσου, ως προς τη μελλοντική ανάπτυξη της αναπηρίας έχει επίσης μελετηθεί. Οι προοπτικές μελέτες είχαν μικρή διάρκεια, αλλά σε μετα-αναλύσεις δεν αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση²⁶.

Το "κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο" στη ΣΚΠ

Η εκτεταμένη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας στην κλινική πράξη υποδηλώνει την ύπαρξη σημαντικής συσχέτισης μεταξύ κλινικής εικόνας και βαθμού αναπηρίας από τη μια πλευρά, και απεικονιστικών ευρημάτων από την άλλη. Θα περίμενε δηλαδή κανείς η αναπηρία ενός ασθενούς να εξελίσσεται παράλληλα με την αύξηση των απεικονιζόμενων στη μαγνητική τομογραφία βλαβών. Είναι όμως γνωστό, όπως έχει ήδη επισημανθεί, πως αυτό δεν αντικατοπτρίζει πάντα την πραγματικότητα.

Η συσχέτιση του βαθμού αναπηρίας, όπως αυτός προσδιορίζεται από την κλίμακα EDSS, με τη βαρύτητα των βλαβών στη συμβατική μαγνητική τομογραφία έχει βρεθεί να είναι χαμηλή^27,28, έως οριακή²⁹. Η περιγραφείσα δυσαρμονία μεταξύ του φορτίου των βλαβών στη συμβατική μαγνητική τομογραφία και της κλινικής εικόνας αποτελούν την πρώτη όψη του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" της ΣΚΠ (Εικόνα 1, Εικόνα 2). Η δεύτερη όψη του παραδόξου, όπως έχει ήδη περιγραφεί, αφορά στους ασθενείς που εμφανίζουν βλάβες σε οξεία φάση στη μαγνητική τομογραφία χωρίς συνοδό κλινική έξαρση της νόσου. Η τρίτη όψη αφορά στους ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα ΣΚΠ. Στις περιπτώσεις αυτές η ανεύρεση ολιγάριθμων βλαβών στη μαγνητική τομογραφία, παρά τη μεγάλη κλινική αναπηρία, αποτελεί συνήθως τον κανόνα (Εικόνα 3).

Το θέμα του παραδόξου έχει απασχολήσει τα τελευταία χρόνια τόσο τους κλινικούς ιατρούς, όσο και όσους ασχολούνται με τα απομυελινωτικά νοσήματα σε ερευνητικό επίπεδο, και έχουν γίνει αρκετές απόπειρες ερμηνείας του. Οι νέες - μη συμβατικές ακολουθίες και τεχνικές της μαγνητικής τομογραφίας φαίνεται να μπορούν να βοηθήσουν στη διευκρίνιση ενός μέρους του παραδόξου και θα περιγραφούν στη συνέχεια.

Οι νέες, μη συμβατικές, απεικονιστικές τεχνικές στη ΣΚΠ

Τα τελευταία χρόνια έχουν εμφανισθεί νέες τεχνικές στη μαγνητική τομογραφία, οι οποίες χρησιμοποιούνται σε ολοένα και μεγαλύτερο βαθμό στη μελέτη των απομυελινωτικών νοσημάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), άλλα και στην κλινική πράξη. Θα γίνει μια σύντομη περιγραφή αυτών, εστιάζοντας την προσοχή στη συμβολή της καθεμιάς στην ερμηνεία του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου". Οι τεχνικές λεπτομέρειες που θα περιγραφούν είναι οι ελάχιστες δυνατές.

Ο λόγος μεταφοράς μαγνήτισης (Magnetization Transfer Ratio-MTR. Πρόκειται για μια ποσοτική τεχνική που στηρίζεται στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ελευθέρων πρωτονίων που βρίσκονται στο νερό του ΚΝΣ και πρωτονίων που είναι δεσμευμένα σε μακρομόρια της μυελίνης και των κυτταρικών μεμβρανών. Τα τελευταία αλλάζουν εκλεκτικά προσανατολισμό με τη βοήθεια ενός παλμού ραδιο-συχνότητας. Την ενέργεια αυτή που έχουν αποκτήσει τη μεταφέρουν στα ελεύθερα πρωτόνια, με αποτέλεσμα να μειώνεται η ένταση του καταγραφόμενου σήματος. Ο λόγος της μείωσης της έντασης του σήματος σε σχέση με το σήμα που λαμβάνεται χωρίς χρήση του παλμού ραδιοσυχνότητας, αποτελεί το λόγο μεταφοράς μαγνήτισης^30,31. Παράγοντες που επηρεάζουν την αναλογία μεταξύ των ελεύθερων και δεσμευμένων πρωτονίων, μειώνουν το λόγο μεταφοράς μαγνήτισης. Η φλεγμονή και το οίδημα αυξάνουν τα ελεύθερα πρωτόνια μειώνοντας έτσι το λόγο μεταφοράς μαγνήτισης κατά 3-5%. Η απομυελίνωση και η καταστροφή αξόνων προκαλούν αρκετά μεγαλύτερη μείωσή του (συνήθως 10-30% μείωση), ενώ σε "μαύρες τρύπες" ο λόγος μεταφοράς μαγνήτισης μπορεί να έχει τιμές ίσες με αυτές του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Ο λόγος μεταφοράς μαγνήτισης στην περιοχή μιας βλάβης μπορεί να μειωθεί σημαντικά στην οξεία φάση, όταν η συγκεκριμένη εστία προσλαμβάνει την παραμαγνητική ουσία και στη συνέχεια αυξάνεται σταδιακά τείνοντας προς φυσιολογικές τιμές.

Ο λόγος μεταφοράς μαγνήτισης μπορεί να μετρηθεί σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου ή και σε ολόκληρο τον εγκέφαλο. Ιδιαίτερα σημαντική αναδεικνύεται η μέτρησή του σε περιοχές φαινομενικά φυσιολογικής λευκής ουσίας. Σε ασθενείς με ΣΚΠ, η τιμή του λόγου μεταφοράς μαγνήτισης είναι ελαττωμένη στις περιοχές αυτές³², πράγμα που είναι συμβατό και με παθολογοανατομικές μελέτες που αναδεικνύουν απώλεια αξόνων στη λευκή ουσία, ακόμη και σε περιοχές που δεν έχουν εστίες απομυελίνωσης. Ο λόγος μεταφοράς μαγνήτισης αποδεικνύεται να έχει ιδιαίτερα καλό συντελεστή συσχέτισης τόσο με το βαθμό αναπηρίας των ασθενών^33-35, όσο και με τη βαρύτητα έκπτωσης των γνωστικών τους λειτουργιών³⁶. Το στοιχείο αυτό προσφέρει και μια πρώτη προσέγγιση του προβλήματος του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου". Πιθανολογείται πως η λευκή ουσία που δεν έχει προσβληθεί από φλεγμονώδη-απομυελινωτική εξεργασία υφίσταται εκφυλιστικού τύπου αλλοιώσεις με απώλεια αξόνων. Η διαδικασία αυτή εξελίσσεται παράλληλα και ανεξάρτητα από τη φλεγμονώδη, πιθανότατα από τα πρώτα στάδια της νόσου.

Η μαγνητική φασματοσκοπία (Magnetic Resonance Spectroscopy-MRS). Πρόκειται για ποσοτική επίσης μέθοδο, η οποία μετρά την ποσότητα μεταβολιτών στους ιστούς και κατά συνέπεια μπορεί να ανιχνεύσει βιοχημικές μεταβολές, τόσο σε εστίες βλάβης, όσο και στη φαινομενικά φυσιολογική λευκή ουσία ασθενών με ΣΚΠ. Η μαγνητική φασματοσκοπία μπορεί και ανιχνεύει, μεταξύ άλλων, τα επίπεδα τεσσάρων μεταβολιτών: του Ν-ακετυλοασπαρτικού (ΝΑΑ), της χολίνης, της κρεατινίνης και του γαλακτικού³⁷. Το ΝΑΑ ανευρίσκεται αποκλειστικά σε νευρώνες, οπότε μια μείωση της τιμής του υποδηλώνει αξονική καταστροφή ή δυσλειτουργία. Η χολίνη βρίσκεται στα φωσφολιπίδια των μεμβρανών, επομένως αύξησή της παρατηρείται σε απομυελινωτικές βλάβες όπου απελευθερώνονται φωσφολιπίδια της μυελίνης. Γίνεται λοιπόν κατανοητό από τα παραπάνω, ότι η μαγνητική φασματοσκοπία μπορεί να δώσει πληροφορίες και για περιοχές του ΚΝΣ όπου παρατηρείται οξεία απομυελίνωση, αλλά και για περιοχές του ΚΝΣ με αξονική καταστροφή. Στις φαινομενικά φυσιολογικές περιοχές διαπιστώνεται μείωση των επιπέδων ΝΑΑ, υποδηλώνοντας έτσι την ύπαρξη αξονικής καταστροφής και δυσλειτουργίας. Όπως και με το λόγο μεταφοράς μαγνήτισης έχει βρεθεί να υπάρχει ιδιαιτέρως ικανοποιητική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού αναπηρίας και της ελάττωσης των επιπέδων ΝΑΑ^38-42. Στα μειονεκτήματα της μεθόδου συγκαταλέγονται ο χαμηλός λόγος σήματος προς θόρυβο που οφείλεται στις χαμηλές συγκεντρώσεις των μετρώμενων μεταβολιτών και η μέτρια επαναληψιμότητα των αποτελεσμάτων της. Σε σχέση με το "κλινικο-ακτινολογικό παράδοξο", η μαγνητική φασματοσκοπία δείχνει, όπως και ο υπολογισμός του λόγου μεταφοράς μαγνήτισης, ότι οι συμβατικές ακολουθίες της μαγνητικής τομογραφίας δεν μας παρέχουν ακριβή εικόνα των βλαβών του ΚΝΣ, αφού δε δύνανται να αναδείξουν το βαθμό της αξονικής καταστροφής που ενδεχομένως είναι υπεύθυνος για σημαντικό μέρος της κλινικής εικόνας των ασθενών με ΣΚΠ.

Η μαγνητική τομογραφία διάχυσης (Diffusion weighted MRI-DW-MRI και Diffusion Tensor Imaging-DTI). Με τη μαγνητική τομογραφία διάχυσης μπορεί να μετρηθεί η ταχύτητα διάχυσης των μορίων του νερού μέσα στους ιστούς. Τα μόρια του νερού διαχέονται με τρόπο τυχαίο μέσα σε ένα υγρό περιβάλλον, ενώ οι κυτταρικές μεμβράνες και τα οργανίλια μπορεί να επηρεάσουν αυτή τη μετακίνηση. Επομένως, η μαγνητική τομογραφία διάχυσης δίνει πληροφορίες για το μέγεθος, το σχήμα και τη γεωμετρία των ιστών του ΚΝΣ. Παθολογικές καταστάσεις που προκαλούν απώλεια των ιστικών εκείνων δομών που εμποδίζουν την ελεύθερη διάχυση των μορίων του νερού, ή μεταβολή της διαπερατότητάς τους από το νερό, προκαλούν ανάλογες μεταβολές στην εικόνα της μαγνητικής τομογραφίας διάχυσης. Επειδή στο ΚΝΣ οι διάφορες κυτταρικές δομές είναι προσανατολισμένες έτσι ώστε να είναι παράλληλες μεταξύ τους σε μεγάλο βαθμό, η κίνηση του νερού δεν γίνεται με την ίδια ταχύτητα σε όλες τις κατευθύνσεις. Αυτό το χαρακτηριστικό ονομάζεται ανισοτροπία και περιγράφεται καλύτερα με τη χρήση ενός ανύσματος στο χώρο το οποίο προκύπτει από την επεξεργασία τριών άλλων ανυσμάτων που αντιπροσωπεύουν την κίνηση των μορίων του νερού στις τρεις διαστάσεις (Diffusion Tensor Imaging). Η ανισοτροπία χάνεται σε περιπτώσεις βλάβης μιας περιοχής του ΚΝΣ και ο βαθμός της διαταραχής μπορεί να προσδιοριστεί με τη μαγνητική τομογραφία διάχυσης. Πρόκειται για μια επίσης ποσοτική μέθοδο εκτίμησης της ακεραιότητας του νευρικού συστήματος. Εφαρμόζεται είτε σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, είτε σε μεγάλα σχετικά τμήματά του, ενώ είναι δύσκολο προς το παρόν να εφαρμοσθεί για τη μελέτη του νωτιαίου μυελού. Δε δίνει πληροφορίες για κάποια συγκεκριμένη ουσία ή δομή του νευρικού συστήματος, αλλά για την ακεραιότητα της δομής του στην περιοχή που μελετάται. Επειδή πρόκειται για μια τεχνική που προσφάτως εφαρμόσθηκε στη μελέτη ασθενών με ΣΚΠ δεν υπάρχουν μεγάλης διάρκειας μελέτες που να δείχνουν με ακρίβεια την ευαισθησία της, ενδέχεται όμως να μπορεί να μας δώσει ένα μέτρο της αξονικής καταστροφής⁴³, έχοντας καλό συντελεστή συσχέτισης με την αναπηρία, όπως αυτή προσδιορίζεται με την κλίμακα EDSS⁴⁴.

Η μέτρηση της ατροφίας του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Η ύπαρξη ατροφίας εγκεφάλου σε ασθενείς με ΣΚΠ έχει παρατηρηθεί από ετών. Η διάχυτη αξονική βλάβη και η απομυελίνωση αποτελούν τα αίτια της ατροφίας, χωρίς να μπορεί με ακρίβεια να προσδιορισθεί ο βαθμός συμμετοχής της καθεμιάς από αυτές τις διαδικασίες, αλλά και το πόσο η ατροφία μπορεί να επηρεαστεί από το βαθμό γλοίωσης που επίσης παρατηρείται σε αυτούς του ασθενείς και που τείνει να αυξήσει τον όγκο του ΚΝΣ, περιορίζοντας τη μετρώμενη ατροφία. Διακυμάνσεις της ποσότητας νερού επίσης παρατηρούνται σε αυτούς τους ασθενείς (αγγειογενές οίδημα σε περιοχές όπου υπάρχει απομυελινωτική εστία σε οξεία φάση ή ελάττωση του όγκου του νερού μετά από θεραπεία με κορτικοστεροειδή) και αλλάζουν τον όγκο του ΚΝΣ. Η ατροφία μπορεί να εκτιμηθεί τόσο στον εγκέφαλο, όσο και στο νωτιαίο μυελό.

Οι μετρήσεις της ατροφίας του νωτιαίου μυελού γίνονται στο επίπεδο Α2 με ημιαυτοματοποιημένη μέθοδο, έτσι ώστε τα αποτελέσματα να μπορούν να αναπαραχθούν με αξιοπιστία. Σε μεγάλες σειρές ασθενών παρατηρήθηκε ιδιαίτερα καλή συσχέτιση μεταξύ της διαμέτρου του νωτιαίου μυελού στο Α2 επίπεδο και της EDSS αλλά και της διάρκειας της νόσου⁴⁵. Η ατροφία του εγκεφάλου αρχικά προσδιοριζόταν έμμεσα, με υπολογισμό του όγκου του μεσολοβίου ή των πλαγίων κοιλιών. Αρκετά πρόσφατα στάθηκε δυνατό να υπολογισθεί ο ολικός όγκος του εγκεφάλου μέσω ειδικού λογισμικού. Έχει αποδειχθεί ότι η εγκεφαλική ατροφία εμφανίζεται από τα αρχικά στάδια της νόσου^46,47. Η εγκεφαλική ατροφία είναι πιο εμφανής σε ασθενείς με προϊούσα μορφή της νόσου, ενώ η ατροφία έχει ικανοποιητική συσχέτιση με την EDSS, όπως και η εξέλιξη της ατροφίας έχει ικανοποιητική συσχέτιση με τη μεταβολή της EDSS. Η συσχέτιση είναι ακόμη μεγαλύτερη μεταξύ του βαθμού της ατροφίας και των γνωσιακών λειτουργιών των πασχόντων από ΣΚΠ.

Όπως επισημάνθηκε σε προηγούμενες ενότητες, η μία όψη του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" αφορά σε μειωμένη συσχέτιση φορτίου Τ2 βλαβών και κλινικής αναπηρίας. Στο πλαίσιο αυτό, κάποιοι ασθενείς εμφανίζουν χαμηλό φορτίο βλαβών με συγκριτικά μεγάλη αναπηρία. Στους ασθενείς αυτούς, παρά την απουσία πολλών Τ2 βλαβών, ενδεχομένως υπάρχει διάχυτη εκφύλιση των αξόνων που οδηγεί στη βαριά κλινική εικόνα. Οι τεχνικές που περιγράφηκαν μας δίνουν τη δυνατότητα να ελέγξουμε και να ποσοτικοποιήσουμε την ύπαρξη αυτής της διάχυτης εκφύλισης του ΚΝΣ.

Οι τεχνικές αυτές όμως δεν μπορούν να δώσουν πλήρη εξήγηση για τους ασθενείς με μεγάλο φορτίο βλαβών στη μαγνητική τομογραφία αλλά ελάχιστη αναπηρία. Για τις περιπτώσεις αυτές το ερευνητικό ενδιαφέρον στρέφεται προς την κατεύθυνση της πλαστικότητας του εγκεφάλου.

Η λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (functional MRI). Είναι μια μέθοδος με την οποία μπορεί να απεικονισθεί η δραστηριότητα του εγκεφαλικού φλοιού, ως αντίδραση σε διάφορα ερεθίσματα ή κατά τη διάρκεια διαφόρων δραστηριοτήτων του εξεταζομένου. Η ενεργοποίηση μέρους του φλοιού οδηγεί σε αλλαγή τοπικά των επιπέδων της δεοξυαιμοσφαιρίνης και συνεπώς αλλαγή του καταγραφόμενου σήματος στην f-MRI. Μελέτες σε πάσχοντες από ΣΚΠ έχουν δείξει ότι ο εγκέφαλός τους υφίσταται πλαστικές μεταβολές μετά από βλάβες που επηρεάζουν συγκεκριμένες λειτουργίες του, μεταφέροντας αυτές σε άλλες, υγιείς περιοχές⁴⁸. Αναδιοργάνωση των περιοχών του φλοιού που δραστηριοποιούνται στη διάρκεια ανάκλησης μνημονικών καταγραφών έχει επίσης αποδειχθεί με τη χρήση f-MRI σε ασθενείς με ΣΚΠ⁴⁹.

Τα δεδομένα από τις μελέτες με τη λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε ΣΚΠ ανοίγουν ένα νέο δρόμο στην κατανόηση του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου". Η ύπαρξη βλαβών στη συμβατική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου μπορεί να μην αντιστοιχεί και σε ανάλογα γνωσιακά ελλείμματα και σωματική αναπηρία διότι με μηχανισμούς πλαστικότητας έχουν ανακτηθεί οι απολεσθείσες λειτουργίες ή τουλάχιστον ένα μέρος τους.

Ένα μικρό σχόλιο για τις κλίμακες αναπηρίας

Το θέμα των διαφόρων κλιμάκων αναπηρίας που κατά καιρούς έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες και η μεταξύ τους σύγκριση έχει ιδιαίτερη σημασία, αλλά η ανάπτυξή του βρίσκεται έξω από τα όρια αυτής της ανασκόπησης. Απλώς αναφορικά επισημαίνεται ότι η κλίμακα EDSS (που αποτελεί την ευρύτερα χρησιμοποιούμενη κλίμακα στη ΣΚΠ) παρουσιάζει σημαντικά μειονεκτήματα. Μεταξύ άλλων δε λαμβάνει υπόψη κάποιες σημαντικές παραμέτρους της λειτουργίας του εγκεφάλου. Έτσι οι γνωσιακές λειτουργίες δε συμμετέχουν σαν παράμετροι στην κλίμακα, ενώ είναι γνωστό πως και επηρεάζονται σε ασθενείς με ΣΚΠ, αλλά και αποτελούν σημαντικό παράγοντα αναπηρίας. Επίσης επισημαίνεται η απουσία γραμμικότητας και η έλλειψη αντικειμενικών κριτηρίων για την ορθή βαθμολόγησή της.

Ο όρος "παράδοξο" προέκυψε από την ασυμφωνία μεταξύ βαθμού αναπηρίας, όπως αυτή προσδιορίζεται από την κλίμακα EDSS, και απεικονιστικών ευρημάτων. Ενδέχεται όμως κάποιες περιπτώσεις "παραδόξου" να οφείλονται αμιγώς στις ατέλειες της εφαρμοζόμενης κλίμακας. Στο πλαίσιο μιας προσπάθειας καθιέρωσης μιας αντικειμενικότερης κλίμακας δημιουργήθηκε η MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), η οποία λαμβάνει υπόψη της τόσο τις γνωσιακές λειτουργίες, όσο και παραμέτρους σωματικής αναπηρίας. Η συσχέτιση της βαθμολογίας στην MSFC με τα απεικονιστικά ευρήματα στις συμβατικές τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας αναδεικνύεται καλύτερη σε σχέση με αυτή της EDSS⁵⁰.

Συμπεράσματα

Η σημασία της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας στη ΣΚΠ μπορεί να αξιολογηθεί στο πλαίσιο τεσσάρων, σαφώς διακριτών, κλινικών παραμέτρων της νόσου: (1) τη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου, (2) τη διάγνωση, (3) την παρακολούθηση της πορείας της νόσου, και (4) την πρόγνωση της μελλοντικής εξέλιξης της νόσου.

Η συμβολή της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας, τόσο στη διερεύνηση του κλινικά μεμονωμένου συνδρόμου όσο και στη διάγνωση της ΣΚΠ, είναι αδιαμφισβήτητη. Η θέση της όμως στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου καθώς και η προγνωστική της αξία αποτελούν πεδία διχογνωμίας. Στην καρδιά αυτής της διχογνωμίας βρίσκεται το "κλινικό-ακτινολογικό παράδοξο".

Οι νεότερες μέθοδοι έρχονται να καλύψουν μερικά από τα κενά της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας. Είναι δύσκολο να προβλέψει κανείς με ακρίβεια πόσο μεγάλη θα είναι η συνεισφορά τους στην κλινική πράξη. Μπορούν ενδεχομένως να μας δώσουν μια πιο ακριβή εικόνα για το φορτίο και το είδος των βλαβών στον εκάστοτε ασθενή, είναι όμως δύσκολο να προβλεφθεί πόσο θα βοηθήσουν στην παρακολούθηση του ασθενούς αυτού ή πόσο θα βελτιώσουν την ικανότητα πρόβλεψης της μελλοντικής του αναπηρίας. Αυτά είναι ερωτήματα που πιθανώς θα απαντηθούν στο μέλλον μέσα από νεότερες μελέτες.

Η ύπαρξη του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου" αναδεικνύει τους περιορισμούς της συμβατικής μαγνητικής τομογραφίας. Εύλογα λοιπόν τίθεται το ερώτημα κατά πόσον η μαγνητική τομογραφία πληροί όλες τις προϋποθέσεις ενός ιδανικού δείκτη-υποκατάστατο. Μολονότι πλήθος κλινικών μελετών στηρίζονται στη συμβατική μαγνητική τομογραφία για την αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου, η χρήση της ως δείκτη-υποκατάστατο έχει βρεθεί στο επίκεντρο μιας εκτεταμένης επιστημονικής διαμάχης. Το παρόν άρθρο, εκθέτοντας τις τρεις όψεις του "κλινικο-ακτινολογικού παραδόξου", ενδεχομένως βοηθάει στη βαθύτερη κατανόηση αυτής της διαμάχης. Η διάδοση των νέων μεθόδων που επιτρέπουν να εκτιμηθεί η κατάσταση της φαινομενικά φυσιολογικής λευκής ουσίας και να καταγραφεί με μεγαλύτερη ακρίβεια το φορτίο και το είδος των βλαβών μπορεί στο μέλλον να επηρεάσει την έκβαση αυτής της διαμάχης.

Οι αρχές της τεκμηριωμένης ιατρικής απαιτούν την εφαρμογή σε κάθε περίπτωση των επικρατούντων διαγνωστικών και θεραπευτικών κριτηρίων. Υπό το πρίσμα αυτό, η μαγνητική τομογραφία πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση ασθενών με πιθανή ΣΚΠ, ενώ τα ευρήματα της θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, επικουρικά, κατά το σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής για κάθε ασθενή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50(1):121-127.
2. Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120:2059-2069.
3. Stevenson VL, Miller DH. Magnetic resonance imaging in the monitoring of disease progression in multiple sclerosis. Mult Scler 1999; 5:268-272.
4. Miller DH, Albert PS, Barkhof F, et al. Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multiple sclerosis. US National MS Society Task Force. Ann Neurol 1996; 39(1):6-16.
5. Barkhof F. MRI in multiple sclerosis: correlation with expanded disability status scale (EDSS). Mult Scler 1999; 5:283-286.
6. Caramanos Z, Santos C and Arnold DL. Magnetic resonance imaging and spectroscopy: insights into the pathology and pathophysiology of multiple sclerosis. In WI ΜcDonald and JH Noseworthy (eds), Multiple Sclerosis. Butterworth-Heinemann 2003.
7. Arnold DL and Matthews PM. MRI in the diagnosis and management of multiple sclerosis. Neurology 2002; 58(Suppl 4):S23-S31.
8. Van Walderveen MA, Kamphorst W, Scheltens P, et al. Histopathological correlate of hypointense lesions on T1-weighted spin-echo MRI in multiple sclerosis. Neurology 1998; 50:1282-1288.
9. Van Walderveen MA, Truyen L, Van Oesten BW, et al. Development of hypointense lesions on T1-weighted spin-echo MRI in multiple sclerosis: relation to inflammatory activity. Arch Neurol 1999; 56:345-351.
10. Silver NC, Good CD, Barker GJ, et al. Sensitivity of contrast enhanced MRI in multiple sclerosis: effects of gadolinium dose, magnetization transfer contrast and delayed imaging. Brain 1997; 120:1149-1161.
11. Tintore M, Rovira A, Martinez M, et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MRI criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21:702-706.
12. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA,et al. Application of the new McDonald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol 2002; 52:47-53.
13. Thomson AJ, Kermode AG, MacManus DG, et al. Patterns of disease activity in multiple sclerosis: a clinical and magnetic resonance imaging study. BMJ 1990; 300:1272.
14. Thompson AJ, Kermode AG, Wicks D, et al. Major differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1991; 29:53-62.
15. Kidd D, Thorpe JW, Kendall BE, et al. MRI dynamics of brain and spinal cord in progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:15-19.
16. Frohman EM, Goodin DS, Calabresi PA, et al. The utility of MRI in suspected MS. Report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology. Neurology 2003; 61:602-611.
17. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized control trial. Neurology 1995; 45:1277-85.
18. Harris JO, Frank JA, Patronas N, et al. Serial gadolimium-enhanced MRI in patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis: implications for clinical trials and natural history. Ann Neurol 1991; 29:548-555.
19. Smith ME et al. Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentate dimeglumin-enhancing MRI lesions. Ann Neurol 1993; 33:480-489.
20. Barkhof F. MRI in multiple sclerosis: correlation with the expanded disability status scale (EDSS). Mult Scler 1999; 5:283-286.
21. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002; 15:239-245.
22. Truyen L et al. Accumulation of hypointense lesions ('black holes') on T1 spin-echo MRI correlates with disease progression in multiple sclerosis. Neurology 1996; 47:1469-1476.
23. Van Walderveen MA, Lycklama A, Nijeholt GJ, et al. Hypointense lesions on T1-weighted spin-echo MRI: relation to clinical characteristics in subgroups of patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2001:58:76-81.
24. Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. NEJM 2002; 346:158-164).
25. Filippi M. Predictive value of MRI findings in multiple sclerosis. Lancet 2002; 1:9.
26. Kappos L, Moeri D, Radue EW, et al. Predictive value ofgadolinium-enhanced MRI for relapse rate and changes in disability or impairment in multiple sclerosis: a meta-analysis.Lancet 1999; 353:964-969.
27. C. Mainero, MD, N. De Stefano, MD, G. Iannucci, MD, M.P. Sormani, PhD, L. Guidi, A. Federico, MD, M.L. Bartolozzi, MD, G. Comi, MD, and M. Filippi, MD. Correlates of MS disability assessed in vivo using aggregates of MR quantities. Neurology 2001; 56:1331-1334
28. Filippi M et al. (1995) Correlations between changes in disability and T2-weighted brain MRI activity in multiple sclerosis: a follow-up study. Neurology 45: 255 ± 260
29. Riahi F et al. (1998) Improved correlation between scores on the expanded disability status scale and cerebral lesion load in relapsing-remitting multiple ± sclerosis results of the application of new imaging methods.Brain121:1305±1312
30. Lael A. Stone, Nansy Richert and Henry F. Mcfarlant. Neuroimaging and the use of Magnetic Resonance in multiple sclerosis. In: Stuart Cook, Handbook of Multiple Sclerosis, third edition, Marcel Dekker Inc, 2001; 419-420
31. Massimo Filippi and Robert I. Grossman, MRI techniques to monitor MS evolution The present and the future. Neurology2002; 58:1147-1153
32. Filippi M, Campi A, Dousset V, Baratti C, Canal N, Scotti G, Comi G. A magnetization transfer imaging study of normal-appearing white matter in multiple sclerosis. Neurology 1995; 45:478-482
33. Tortorella C, Viti B, Bozzali M, et al. A magnetization transfer histogram study of normal appearing brain tissue in multiple sclerosis. Neurology 2000; 54:186-193
34. Filippi M, Bozzali M, Horsfield MA, et al. A conventional and magnetization transfer MRI study of the cervical cord in patients with multiple sclerosis. Neurology 2000; 54:207-213
35. Filippi M, Iannucci G, Tortorella C, et al. Comparison of MS clinical phenotypes using conventional and magnetization transfer MRI. Neurology 1999; 52:588-594
36. Filippi M, Tortorella C, Rovaris M, et al. Changes in the normal-appearing brain tissue and cognitive impairment in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 157-161
37. Lael A. Stone, Nansy Richert and Henry F. Mcfarlant. Neuroimaging and the use of Magnetic Resonance in multiple sclerosis. In: Stuart Cook, Handbook of Multiple Sclerosis, third edition, Marcel Dekker Inc, 2001; 420-421
38. Fu L, Matthews PM, De Stefano N, et al. Imaging of axonal damage of normal appearing white matter in multiple scle rosis. Brain 1998; 121:103-113
39. Matthews PM, Pioro E, Narayanan S, et al. Assessment of lesion pathology in multiple sclerosis using quantitative MRI morphometry and magnetic resonance spectroscopy. Brain 1996; 119:715-722
40. De Stefano N, Matthews PM, Fu L, et al. Axonal damage cor relates with disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a longitudinal magnetic resonance spectroscopy study. Brain 1998; 121:1469-1477
41. Davie CA, Hawkins CP, Barker GJ, et al. Serial proton magnetic resonance spectroscopy in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1994; 117:49-58
42. De Stefano N, Narayanan S, Francis GS, et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Arch Neurology 2001; 58:65-70
43. Nusbaum AO, Tang CY, Wei TC, Buchsbaum MS and Atlas SW. Whole-brain diffusion MR histograms differ between MS subtypes. Neurology 2000; 54:1421-1426
44. Filippi M, Cercignani M, Inglese M, Horsfield MA and Comi G.Diffusion tensor magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurology 2001; 56:304-311
45. Stevenson VL,Leary SM, Losseff NA, Parker GJ, Barker GJ, Husmani Y, Miller DH, Thompson AJ. Spinal cord atrophy and disability in MS: A longitudinal study. Neurology 1998; 51:234-238
46. Losseff NA, Wang L, Lai HM, Yoo DS, Gawne-Cain ML, McDonald WI, Miller DH, Thompson AJ. Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis: A serial MRI study. Brain 1996; 119: 2009-2019
47. Rudick RA,Fisher E,Lee JC,Simon J,Jacobs L. Use of brain atrophy in relapsing-remitting MS. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Neurology 1999; 53:1698-1704
48. Reddy H, Narayana PA, Arnoutelis R, Jenkinson M, Antel J, Matthews PS and Arnold DL. Evidence for adaptive functional changes in the cerebral cortex with axonal injury from multiple sclerosis. Brain 2000; 123: 2314-2320
49. Mainero C, Caramia F, Pozzili C, Pisani A, Pestalozza I, Borriello G,Bozzao L andPantano P. fMRI evidence of brain reorganization during attention and memory tasks in multiple sclerosis. Neuroimage 2004; 21:858-867
50. Kalkers NF, Bergers L, de Groot V, et al. Concurrent validity of the MS functional composite using MRI as a biological disease marker. Neurology 2001; 56:215-219