Παιδική σχιζοφρένεια και μαιευτικές επιπλοκές: Πιλοτική αναδρομική μελέτη
ΠΡΩΤΑΓΟΡΑ-ΛΙΑΝΟΥ Ν.¹, ΜΠΕΛΙΒΑΝΑΚΗ Μ.², ΤΣΕΛΑΛΙΔΟΥ-ΒΑΪΟΠΟΥΛΟΥ Ε.¹, ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ Π.¹,
ΒΕΛΙΤΣΙΑΝΟΥ Κ.², ΒΕΛΕΝΤΖΑΣ Π.³, ΚΟΛΑΪΤΗΣ Γ.², ΚΑΝΑΡΗ Ν.², ΠΡΟΥΝΤΖΟΥ-ΚΑΣΣΙΟΥ Κ.¹, ΤΣΙΑΝΤΗΣ Ι.^2
1Α΄ Παιδιατρικό Τμήμα, Γ.Π. Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών "Η Αγία Σοφία"
²Πανεπιστημιακή Παιδοψυχιατρική Κλινική, Αθήνα
³Κέντρο Υγείας Μαρκοπούλου

Περίληψη
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σε πολλές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό ασθενών με σχιζοφρένεια είναι αυξημένη.

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Nα εξετάσει εάν υπάρχει αυξημένη συχνότητα των μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό ασθενών με διάγνωση σχιζοφρένειας στο Τμήμα Ενδονοσοκομειακής Νοσηλείας (ΤΕΝ) της Παιδοψυχιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παίδων "Αγία Σοφία".

ΜΕΘΟΔΟΣ Ανασκόπηση βιβλιαρίων υγείας σε 26 παιδιά ηλικίας 9-14 ετών νοσηλευόμενα στο ΤΕΝ με διάγνωση σχιζοφρένειας βάση του Διεθνούς Διαγνωστικού Ταξινομητικού Συστήματος ICD-10 του Π.Ο.Υ. Σε κάθε ψυχιατρικό ασθενή επελέγησαν τρεις μάρτυρες του ίδιου φύλου και ηλικίας, οι οποίοι προσήλθαν στο Εθνικό Σύστημα Υγείας για παθολογικά προβλήματα.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σε 19/26 ασθενείς με σχιζοφρένεια υπήρξε τουλάχιστον μια μαιευτική ή περιγεννητική επιπλοκή (73%). Οι πιο συχνές ήταν αιμορραγία κατά τη διάρκεια της κύησης, διάρκεια κύησης <37 εβδομάδες και νεογνική υπερχολερυθριναιμία >15 mg/dl. Σε 19/78 μάρτυρες υπήρξε τουλάχιστον μια μαιευτική ή περιγεννητική επιπλοκή (24%). Η συχνότητα επιπλοκών στους ασθενείς με σχιζοφρένια ήταν αυξημένη σε σύγκριση με τους μάρτυρες (χ2, p<0.001). Η σχετική πιθανότητα βεβαρημένου ιστορικού σε αγόρια με σχιζοφρένεια ήταν 37.32 και σε κορίτσια 3.32. (95% όρια αξιοπιστίας αντίστοιχα για τα αγόρια 4.01-170.37 και τα κορίτσια 0.36-15.27) .

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Aπό τα ευρήματά μας προκύπτει ότι υπάρχει περίσσεια μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό παιδιών με σχιζοφρένεια, ειδικά στα αγόρια.

Το νόημα αυτής της συσχέτισης είναι ακόμα αμφίβολο και είναι πρόωρο να θεωρηθεί αιτιολογική. H μελλοντική έρευνα θα συνεχιστεί με μεγαλύτερα δείγματα ασθενών.

Λέξεις κλειδιά: Παιδική σχιζοφρένεια, μαιευτικές επιπλοκές.

Εισαγωγή

Η σχιζοφρένεια είναι νευροψυχιατρική νόσος στην εκδήλωση της οποίας συμβάλλουν βιολογικοί και ψυχοκοινωνικοί παράγοντες κινδύνου^1,2. Αναφορικά με τους πρώτους υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι ασθενείς με σχιζοφρένεια έχουν σε σύγκριση με μάρτυρες πιο συχνά ιστορικό μαιευτικών ή περιγεννητικών επιπλοκών^3-7. Έχει παρατηρηθεί επίσης ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ηλικίας έναρξης της νόσου και ιστορικού μαιευτικών επιπλοκών: όσο νεότερη η ηλικία έναρξης, τόσο πιθανότερο να υπάρχει ιστορικό μαιευτικών επιπλοκών^8-11.

Σε προοπτικές μελέτες, τα περισσότερα νεογέννητα που υφίστανται τις παραπάνω επιπλοκές δεν παρουσιάζουν μελλοντικά σχιζοφρένεια, αλλά ο κίνδυνος είναι αυξημένος σε σύγκριση με βρέφη με ομαλή ενδομήτρια και περιγεννητική πορεία^6,12-15. Βάσει αυτών των ευρημάτων προτείνεται ότι, σύμφωνα με την νευρο-εξελικτική υπόθεση της παθογένειας της σχιζοφρένειας, είναι πιθανό κάποιες παθολογικές διεργασίες που οδηγούν στη ψύχωση να έχουν την αρχή τους στα πρώιμα στάδια της ζωής⁹. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί. Οι μαιευτικές επιπλοκές μπορεί να ασκούν άμεση αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρυϊκού εγκεφάλου ή να αυξάνουν, με μη ειδικό τρόπο, την ευπάθεια σε άλλους παράγοντες κινδύνου όπως η κληρονομική επιβάρυνση, ή έκθεση σε δυσμενείς περιβαλλοντικές συνθήκες^3,5,7,15.

Οι περισσότεροι ερευνητές έχουν μελετήσει ενήλικες με σχιζοφρένεια, προσδιορίζοντας ως "νεαρή" την ηλικία έναρξης κάτω των 20-23 ετών. Λίγες είναι οι μελέτες οι οποίες επικεντρώνονται σε παιδιά και έφηβους κάτω των 15 ετών. Σκοπός της παρούσης εργασίας ήταν να εξετάσει τη συχνότητα μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό νεαρών ασθενών με διάγνωση σχιζοφρένειας που νοσηλεύονται σε ψυχιατρική μονάδα γενικού παιδιατρικού νοσοκομείου. Υποβάλαμε σε δοκιμή την υπόθεση ότι η συχνότητα θα είναι αυξημένη σε σύγκριση με μάρτυρες.

Μέθοδος

Έγινε καταγραφή των μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών, σύμφωνα με την κλίμακα των Lewis & Murray^9,16, από τα βιβλιάρια υγείας σε 26 παιδιά και εφήβους ηλικίας 9-14 ετών που νοσηλεύτηκαν στο Τμήμα Ενδονοσοκομειακής Νοσηλείας (ΤΕΝ) της Πανεπιστημιακής Παιδοψυχιατρικής Κλινικής, στο Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών "Η Αγία Σοφία" στην περίοδο από το 1997 έως και το 2004. Στη "Lewis and Murray Scale of Obstetric Complications" αναφέρονται 14 πιθανές μαιευτικές και περιγεννητικές επιπλοκές. Στους ασθενείς είχε τεθεί η διάγνωση της σχιζοφρένειας, βάσει του Διεθνούς Ταξινομητικού Συστήματος ICD-10 του Π.Ο.Υ (WHO 1992)¹⁷. Η μέση ηλικία τους ήταν 12.6 έτη, ενώ 11 ήταν αγόρια και 15 κορίτσια. Για κάθε ψυχιατρικό ασθενή επελέγησαν τρεις μάρτυρες του ίδιου φύλου και ηλικίας, οι οποίοι προσήλθαν στο Εθνικό Σύστημα Υγείας για παθολογικά προβλήματα. Για τη στατιστική ανάλυση των ποιοτικών δεδομένων χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ². Διαφορά p<0.05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Σε 19 από τους 26 ψυχιατρικούς ασθενείς υπήρχε τουλάχιστον μια μαιευτική ή περιγεννητική επιπλοκή (73%). Σε 19 από τους 78 μάρτυρες υπήρχε τουλάχιστον μια μαιευτική ή περιγεννητική επιπλοκή (24%). Η συχνότητα επιπλοκών στο ιστορικό ασθενών με σχιζοφρένεια ήταν αυξημένη σε σχέση με τους μάρτυρες (p<0.001). Στους ψυχιατρικούς ασθενείς, θετικό ιστορικό είχαν 10 από τα 11 αγόρια και 9 από τα 15 κορίτσια. Στους μάρτυρες, θετικό ιστορικό είχαν 7 από τα 33 αγόρια και 12 από τα 45 κορίτσια (ιστογράμματα 1 και 2). Η σχετική πιθανότητα (odds ratio) βεβαρημένου ιστορικού σε αγόρια με σχιζοφρένεια ήταν 37.32 και σε κορίτσια 3.32 (95% όρια αξιοπιστίας, αντίστοιχα για τα αγόρια 4.01-170.37 και τα κορίτσια 0.36-15.27).

Στον πίνακα 1 αναγράφονται οι επιμέρους επιπλοκές καθώς και η συχνότητα εμφάνισής τους στους ασθενείς. Οι ακόλουθες ήταν σημαντικά αυξημένες σε σχέση με τους μάρτυρες: αιμορραγία κατά τη διάρκεια της κύησης (p<0.001), διάρκεια κύησης <37 εβδομάδες (p<0.01) και νεογνική υπερχολερυθριναιμία >15mg/dl (p< 0.05).

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη διαπιστώσαμε, ότι η συχνότητα μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό των παιδιών με σχιζοφρένεια ήταν σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με μάρτυρες. Τα ευρήματά μας είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα των περισσοτέρων άλλων μελετών σε παιδιά και έφηβους. Οι Matsumoto και συν. βρήκαν αυξημένη συχνότητα βεβαρημένου περιγεννητικού ιστορικού σε 33 παιδιά ηλικίας 8-13 ετών και 35 παιδιά 14-15 ετών με σχιζοφρένεια, σε σύγκριση με συνομήλικους μάρτυρες με αγχώδη διαταραχή^18,19. Οι Eaton και συν. συνέδεσαν τα αρχεία όλων των μαιευτηρίων της Δανίας για τα έτη 1973-1993 με τα αρχεία των ψυχιατρείων και βρήκαν ότι οι μαιευτικές επιπλοκές συσχετίζονταν με αυξημένη συχνότητα βαριάς ψυχοπαθολογίας, μεταξύ άλλων σχιζοφρένειας, σε ηλικία κάτω των 15 ετών²⁰.

Στην ομάδα με σχιζοφρένεια η συχνότητα βεβαρημένου ιστορικού ήταν μεγαλύτερη στα αγόρια, σε σύγκριση με τα κορίτσια. Το ίδιο δεν διαπιστώθηκε στους μάρτυρες. Διαφορά μεταξύ των φύλων προκύπτει από τις περισσότερες μελέτες^8,11,21,22. Σε έρευνα των Hultman και συν. σε 169 ασθενείς ηλικίας 15-21 χρόνων με σχιζοφρένεια, διαπιστώθηκε περίσσεια προ- και περιγεννητικών επιπλοκών μόνο στους άρρενες8. Πιθανολογείται, ότι η αυξημένη συχνότητα περιγεννητικών επιπλοκών στους άρρενες αποτελεί έκφραση της γενικότερης μεγαλύτερης ευπάθειας του αρσενικού εμβρύου και νεογέννητου σε δυσμενείς παράγοντες¹¹. Να σημειωθεί ότι στην έρευνα της Thomas και συν. δε βρέθηκε διαφορά μεταξύ των φύλων²³.

Από τις επιπλοκές που καταγράφηκαν η αιμορραγία κατά τη διάρκεια της κύησης υπήρξε περισσότερο συχνή από την προωρότητα και την νεογνική υπερχολερυθριναιμία >15 mg/d. Στη βιβλιογραφία, η αιμορραγία κατά την κύηση αναφέρεται ως μία από τις συχνότερες επιπλοκές στο ιστορικό ασθενών με σχιζοφρένεια^{4,5,7,8,12,24}. Πιθανολογείται, ότι η αιμορραγία συνοδεύεται από διαταραχή αιμάτωσης του εγκεφάλου με επακόλουθη ανοξία^4,25.

H προωρότητα επίσης αναφέρεται συχνά ως παράγοντας κινδύνου για σχιζοφρένεια^{4,5,7,8,12,26}. Σε ανασκόπηση ιστορικών 270 ασθενών, οι Smith και συν. βρήκαν ότι, ανεξάρτητα από το βάρους γέννησης, η προωρότητα συσχετίζονται με προνοσηρή κοινωνική απόσυρση και έναρξη της νόσου σε πιο νέα ηλικία²⁶.

Αυξημένη συχνότητα νεογνικής υπερχολερυθριναιμίας >15 mg/dl έχει περιγραφεί σε μεμονωμένα άρθρα^24,28. Κανένα από τα νεογνά της παρούσας μελέτης δεν υποβλήθηκε σε αφαιμαξομετάγγιση, άρα η υπερχολερυθριναιμία δεν είχε φθάσει σε επίπεδα με γνωστή τοξικότητα για το ΚΝΣ.

Περιορισμοί της μελέτης

• Από τους γονείς των μαρτύρων, επειδή προσήλθαν για παιδιατρικά προβλήματα, ελήφθη μόνο γενικό οικογενειακό ιστορικό, επομένως δεν ελέγχθηκε πλήρως η πιθανή κληρονομική επιβάρυνση. Πάντως, σε μελέτες με σχιζοφρενείς μητέρες έχει βρεθεί μεγαλύτερη συχνότητα περιγεννητικών επιπλοκών στα παιδιά τους, τα οποία αργότερα παρουσίασαν σχιζοφρένεια, σε σύγκριση με τα υγιή αδέλφια τους^5,29.
• Ο αριθμός των ψυχιατρικών ασθενών ήταν μικρός και δεν επέτρεπε το διαχωρισμό υπο-ομάδων, π.χ. με θετικό ή αρνητικό οικογενειακό ιστορικό.

Συμπερασματικά, από τα ευρήματά μας διαφαίνεται μια αυξημένη επίπτωση μαιευτικών και περιγεννητικών επιπλοκών στο ιστορικό παιδιών με σχιζοφρένεια, ειδικά στα αγόρια. Η φύση της συσχέτισης δεν είναι γνωστή, πάντως μπορεί να θεωρηθεί ως βιολογικός παράγοντας κινδύνου για σχιζοφρένεια. Οι ίδιες οι επιπλοκές ενδέχεται να είναι συνέπεια γενετικών ή άλλων πρώιμων ενδομήτριων επιδράσεων. Επίσης, ο χαρακτήρας των επιπτώσεων μιας βιολογικής έκθεσης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο μπορεί να σχετίζεται με γονιδιακούς παράγοντες^2,8,11,24.

Είναι γνωστό, πως οι μαιευτικές επιπλοκές είναι επίσης πιο συχνές σε παιδιά με υπερκινητικότητα, νοητική υστέρηση και άλλες αναπτυξιακές διαταραχές^20,30,31. Στην εκδήλωση της σχιζοφρένειας συμβάλλουν βιολογικοί και ψυχοκοινωνικοί παράγοντες κινδύνου και επομένως η ύπαρξη βεβαρημένου ιστορικού δε μειώνει τη σημασία των ψυχοκοινωνικών αιτιών αλλά και των ψυχοκοινωνικών παρεμβάσεων³². Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής χαρακτηρίζει παιδιά με επιπλοκές κατά την κύηση και τοκετό ως υψηλού κινδύνου και δημοσίευσε κατευθυντήριες οδηγίες για συστηματική παρακολούθηση της ψυχοκοινωνικής ανάπτυξης τους από τον παιδίατρο και συνιστά προληπτικό έλεγχο για τυχών ψυχοπαθολογία στην ηλικία περίπου των 6 ετών³³. Σχετικώς το εγχειρίδιο για παιδιάτρους "Bright Futures in Practice: Mental Health" αποτελεί πρακτικό πλαίσιο παρακολούθησης της ψυχικής υγείας των παιδιών, με σκοπό την έγκαιρη παρέμβαση³⁴.

Η παρούσα μελέτη θα συνεχιστεί με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών και άλλες συγκρίσεις, π.χ. μεταξύ ασθενών με θετικό και αρνητικό οικογενειακό ιστορικό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bukstein OG, Tarter RE. (1998) Childhood-onset schizophrenia. In: Coffey CE & Brumback RA, eds. Textbook of Pediatric Neuropsychiatry. Washington DC: American Psychiatric Press, p.p. 595-617
2. Puig-Antich J, Rabinovich H. (1999) Major child and adolescent psychiatric disorders. In: Levine M, Carey WB, Crocker AC, Gross RT, eds. Developmental-Behavioral Pediatrics. Philadelphia: W.B.Saunders Company, p.p. 865-891
3. Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? British Medical Journal, 1987, 295, 681-682
4. Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: Historical and meta-analytic review. American Journal of Psychiatry, 2002, 159, 1080-1092
5. Verdoux H, Sutter AL. Perinatal risk factors for schizophrenia: Diagnostic specificity and relationships with maternal psychopathology. American Journal of Medical Genetics, 2002, 114, 898-905
6. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizphrenia: A meta-analysis. British Journal of Psychiatry, 1995,167, 786-793
7. Cannon TD, Rosso IM, Hollister JM, Bearden CE, Sanchez LE, Hadley T. A prospective cohort study of genetic and perinatal influences in the etiology of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2000, 26, 351-366
8. Hultman CH, Sparen P, Takei N, Murray RN, Cnattingius S. Prenatal and perinatal risk factors for schizophrenia, affective psychosis, and reactive psychosis of early onset: case control study. British Medical Journal, 1999,318, 421-426
9. Verdoux H, Geddes JR, Takei N et al. Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: An international collaborative meta-analysis of individual patient data. American Journal of Psychiatry, 997, 154, 1220-1227
10. Kelly BD, Feeny L, O'Callaghan E et al Obstetric adversity and age of first presentation with schizophrenia: evidence of a dose-response relationship. American Journal of Psychiatry, 2004, 161, 920-922
11. O'Callaghan E, Gibson T, Colohan H et al. Risk of schizophrenia in adults born after obstetric complications and their association with early onset of illness: a controlled study. British Medical Journal, 1992, 305, 1256-1259
12. Zornberg GL, Buka SL, Tsuang MT. Hypoxic-ischemia-related fetal/neonatal complications and risk of schizophrenia and other non-affective psychoses: a 19-year longitudinal study American Journal of Psychiatry, 2000, 157, 196-202
13. Jones PB, Rantakallio P, Hartikainen AL, Isohanni M, Sipila. Schizophrenia as a long-term outcome of pregnancy, delivery, and perinatal complications: a 28-year follow-up of the 1966 north Finland general population birth cohort. American Journal of Psychiatry, 1998, 155, 355-64.
14. Kunugi H, Nanko S, Takei N, Saito K, Murray RM, Hirose T. Perinatal complications and schizophrenia. Data from the Maternal and Child Health Handbook in Japan. Journal of Nervous and Mental Disease, 1996, 184, 542-546
15. Fuller TE, Rawlings R, Yolken RH. The antecedents of psychoses: a case control study of selected risk factors. Schizophrenia Research, 2000, 46, 17-23
16. Lewis SW, Murray RM. Obstetric complications, neurodevelopmental deviance and risk of schizophrenia. Journal of Psychiatric Research, 1987, 21, 413-421
17. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision. Geneva, World Health Organization 1992
18. Matsumoto H, Takei N, Saito F, Kachi K, Mori N. The association between obstetric complications and childhood-onset schizophrenia: a replication study. Psychological Medicine, 2001, 31, 907-914
19. Matsumoto H, Takei N, Saito H, Kachi K, Mori N. Childhood onset schizophrenia and obstetric complications: a case control study. Schizophrenia Research, 1999, 38, 93-99
20. Eaton WW, Mortensen PB, Thomsen PH, Frydenberg M. Obstetric complications and risk for severe psychopathology in childhood. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2001,31, 279-285
21. Kirov G, Jones PB, Harvey I et al. Do obstetric complications cause the earlier age at onset in male than female schizophrenics? Schizophrenia Research,1996, 20,117-124
22. Bersani G, Taddei I, Manuali G et al. Severity of obstetric complications and risk of adult schizophrenia in male patients: a case-control study. Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine, 2003, 14, 35-38
23. Thomas HV, Dalman C, David A, Gentz J, Lewis G, Allebeck P. Obstetric complications and risk of schizophrenia. Effect of gender, age at diagnosis and maternal history of psychosis. British Journal of Psychiatry, 2001, 179, 415-416
24. Dalman C, Thomas HV, David AS, Gentz J, Lewis G, Allebeck P. Signs of asphyxia at birth and risk of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 2001, 179, 403-408
25. Alaghband-Rad J, Hamburger SD, Gledd JN, Frazier JA, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia: Biological markers in relation to clinical characteristics. American Journal of Psychiatry, 1997, 154, 64-68
26. Ichiki M, Kunugi H, Takei N et al. Intra-uterine physical growth in schizophrenia: evidence confirming excess of premature growth. Psychological Medicine, 2000, 30:597-604
27. Smith GN, Flynn SW, McCarthy N et al. Low birth weight in schizophrenia: prematurity or poor fetal growth? Schizophrenia Research, 2001, 47, 177-184
28. Dallman C, Cullberg J. Neonatal hyperbilirubinemia: a vulnerability factor for mental disorder? Acta Psychiatrica Scandinavica, 1999, 100, 469-471
29. Marcelis M, van Os J, Sham P, Jones P, Gilvarry C, Cannon M, McKenzie K, Murray R Obstetric complications and familial morbid risk of psychiatric disorders. American Journal of Medical Genetetics, 1998, 81, 29-36
30. Werry JS & Taylor E (1994) Schizophrenic and allied disorders. In: Rutter M, Taylor E & Hersov L, eds. Child and Adolescent Psychiatry-Modern Approaches. Oxford: Blackwell Scientific Publications, p.p. 594-615
31. Boog G. Obstetric complications and further schizophrenia of the infant: a new medico-legal threat to the obstetrician? European Journal of Obstetrics Gynecology and Biological Reproduction, 2003, 32, 720-727
32. Zeanah CH, Boris NW, Larrieu JA. Infant development and developmental risk: A review of the past 10 years. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1997, 36, 165-178
33. National Institute of Child Health and Human Development. Follow-up Care of High-Risk Infants. Pediatrics, 2004, 114, 1377-1397
34. Jellinek M, Patel BP, Froehle MC, eds. 2002. Bright Futures in Practice: Mental Health-Volume I. Practice guide. Arlington,VA: National Center for Education in Maternal and Child Health.