|
|||
|
|||
Η νόσος του Πάρκινσον και το περιβάλλον: Aνασκόπηση
ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ Ε.
Α' Νευρολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Περίληψη
Η νόσος του Πάρκινσον (PD) δεν προκαλείται από μια συγκεκριμένη αιτία (όπως η πολιομυελίτιδα που οφείλεται σε ένα συγκεκριμένο ιό), αλλά είναι προϊόν της αλληλεπίδρασης της γήρανσης, των γενετικών παραγόντων ευαισθησίας και διαφόρων περιβαλλοντικών αιτιών1.
Η νόσος του Πάρκινσον (PD) εμφανίζεται συνήθως γύρω στο 50ον έτος της ηλικίας αν και οι περισσότεροι ιατροί θέτουν μια μέση ηλικία εμφάνισης μεταξύ του 58ου και 61ου έτους. Έρευνες στις δεκαετίες του 20 και 30, δείχνουν ότι σε ποσοστό 12% μεταξύ των ασθενών η νόσος εμφανιζόταν στο 50ο έτος της ηλικίας των.
Η PD μπορεί να θεωρηθεί ότι οφείλεται στην γήρανση ενώ ορισμένοι υποστηρίζουν πως είναι υπεύθυνη για την επιτάχυνση του γήρατος. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι το χαρακτηριστικό τραύμα που δημιουργεί η νόσος του Πάρκινσον στον εγκέφαλο προκαλεί τον αποχρωματισμό των κυττάρων στην περιοχή του μίσχου μέλαινα ουσία (substantia nigra). Αυτά τα κύτταρα είναι τα ίδια που παράγουν την ντοπαμίνη (ένας νευροδιαβιβαστής που μεταφέρει τα μηνύματα από το ένα εγκεφαλικό κύτταρο στο άλλο). Ο όρος αποχρωματισμός έχει οδηγήσει σε σύγχυση. Δεν σημαίνει ότι τα μεμονωμένα κύτταρα χάνουν τις χρωστικές ουσίες τους ή ότι αυτές οι χρωστικές ουσίες δεν συντίθενται. Απλώς υπάρχουν λιγότερα χρωματισμένα κύτταρα που παραμένουν σε αυτές τις περιοχές. Ορισμένα έχουν νεκρωθεί και η χρωστική ουσία τους έχει αφαιρεθεί.
Η αιτία του θανάτου αυτών των κυττάρων αποτελεί το μυστήριο που πρέπει να λυθεί στην PD. Με την κανονική διαδικασία γήρανσης, όλο και περισσότερη χρωστική ουσία, που είναι γνωστή ως νευρομελανίνη, (αποχρωματίζεται) από την ντοπαμίνη και τείνει να συσσωρευθεί στα κύτταρα που ευρίσκονται στην εγκεφαλική περιοχή του μίσχου.
Πολλοί παράγοντες, όπως η καταπίεση που υφίστανται το άτομο στη διάρκεια της ζωής του καθώς και η ύπαρξη μιας μακροχρόνιας κατάθλιψης, τείνουν να αυξήσουν τον κύκλο εργασιών της ντοπαμίνης, η οποία με την σειρά της επιταχύνει τον σχηματισμό νευρομελανίνης στα συγκεκριμένα κύτταρα. Μελέτες όπως αυτές των Mann και Yates που έλαβαν χώρα στην Αγγλία έχουν δείξει ότι τα κύτταρα που περιέχουν την περισσότερη νευρομελανίνη, είναι αυτά που καταστρέφονται πρώτα με κύριο λόγω την ασφυξία.
Με την πάροδο του χρόνου σε φυσιολογικές σωματικές συνθήκες, τα κύτταρα εξαφανίζονται σταδιακά απ' την εγκεφαλική περιοχή του μίσχου, μέλαινα ουσία. Αντίθετα, κατά την διάρκεια της ασθένειας του Πάρκινσον, για κάποιους λόγους, που δεν γνωρίζουμε, τα κύτταρα χάνονται (καταστρέφονται) γρηγορότερα έχοντας έτσι ως συνέπεια την επιταχυνόμενη "γήρανση όρου". Παρ' όλα αυτά, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον στο άτομο, δεν αυξάνεται αναλογικά με την πάροδο της ηλικίας, αν και κάτι τέτοιο πιστεύονταν έως τις αρχές της δεκαετίας του 60...
Η νόσος του Πάρκινσον προσβάλλει σήμερα έως και ένα εκατομμύριο Αμερικανούς. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν βραδυκινησία, τρόμος ηρεμίας, δυσκαμψία κατά την κίνηση. Τα συμπτώματα αυτά είναι δυνατόν να οφείλονται στον προοδευτικό θάνατο των κυττάρων, κυρίως της μέλαινας ουσίας που συνοδεύεται από την απώλεια της ντοπαμίνης (νευροδιαβιβαστής)2.
Απαραίτητη θεωρείται η γνώση της σημασίας της έκθεσης σε εξωγενείς παράγοντες όπως επίσης και οι επιπτώσεις που μπορούν να δημιουργηθούν με τη συμβουλή και τη συνύπαρξη άλλων ασθενών. Η αλληλεπίδραση των ανωτέρω και η γενετική ευαισθησία ή κληρονομικότητα του ατόμου, εφόσον την γνωρίζουμε μπορούν να μας δώσουν σημαντικές πληροφορίες για το είδος της συγκεκριμένης παθήσεως του Πάρκινσον.
Επιστημονικές έρευνες υποστηρίζουν ότι οι φυσικές τοξίνες που βρίσκονται στο περιβάλλον θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτής της διαταραχής στον εγκέφαλο και της μετακίνησης ή εξασθένισης των εγκεφαλικών κυττάρων3,4.
Αυτές οι τοξίνες περιλαμβάνονται στα φυτοφάρμακα όπως το ζιζανιοκτόνο paraquat.
Ακόμη, βαριά μέταλλα όπως αυτά του μόλυβδου, του χαλκού και του σιδήρου καταδεικνύονται από τις έρευνες ως άλλο ένα αρνητικό περιβαλλοντικό στοιχείο το οποίο μεγαλώνει τον κίνδυνο για εμφάνιση του Πάρκινσον5.
Οι επιστήμονες του ΝΙΕΗ διαπίστωσαν ότι η έκθεση σε ένα μίγμα των γεωργικών ενώσεων (paraquat και maneb) μείωσε τη δραστηριότητα δράσεως, αύξησε τον κύκλο εργασιών ντοπαμίνης, και μείωσε άλλους δείκτες της επίδρασης ντοπαμίνης σε επίπεδα πολύ μεγαλύτερα από όταν οι ίδιες χημικές ουσίες ευρίσκονται χωριστά και αντιμετωπίζονται ως μεμονωμένες6.
Με βάση τα ανωτέρω, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι οι συνδυασμένες εκθέσεις, μπορούν να ενισχύσουν σημαντικά τα δυσμενή αποτελέσματα στο σύστημα ντοπαμίνης, διαπιστώνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο τη σημασία της επίδρασης των πολλαπλάσιων περιβαλλοντικών επικινδύνων παραγόντων, οι οποίοι συνδέονται με την ανάπτυξη της νόσου του Πάρκινσον.
Πειράματα της ιδίας επιστημονικής κοινότητας ΝΙΕΗ- η οποία εξέτασε ομάδες ανθρώπων που λόγω επαγγέλματος υπέστησαν έκθεση σε βαριά μέταλλα, απέδειξαν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης του Πάρκινσον είναι μεγαλύτερος κατόπιν πολλαπλών εκθέσεων σε σύγκριση με την μεμονωμένη έκθεση.
Στη δεύτερη περίπτωση τα συνδυαζόμενα μείγματα που δημιουργούσαν τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη της PD ήταν αυτά του μόλυβδου, του χαλκού, και του σιδήρου.
Κατά έναν περίεργο και ενδιαφέροντα τρόπο, υπάρχουν περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως το κάπνισμα και η λήψη αντιοξειδωτικών, που επιδρούν ανασταλτικά στην εμφάνιση της νόσου του Πάρκινσον και μειώνουν τον κίνδυνο δημιουργίας της.
Συνοπτικότερα η εκδήλωση της νόσου του Πάρκινσον μπορεί να αποδοθεί σε τέσσερις κύριους παράγοντες: την ευαισθησία, τις περιβαλλοντικές εκθέσεις, την ηλικία του ατόμου και την γενετική του ταυτότητα.
Σχεδόν 50.000 Αμερικανοί διαγιγνώσκονται ετησίως ως ασθενείς με PD ενώ το εκτιμώμενο κόστος είναι της τάξης των $5,6 δισεκατομμυρίων.
Λέξεις κλειδιά: Νόσος του Πάρκινσον, περιβάλλον, τοξικότητα.
Τι είναι η νόσος του Πάρκινσον;
Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια διαταραχή του νευρικού συστήματος η οποία συνίσταται σε σταδιακή εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας του μέσου εγκεφάλου. Στους νευρώνες αυτούς παρουσιάζονται τα σωμάτια του Lewy συμπεριλαμβανομένων των sinophilic και cytoplassmic, και των πυκνών πυρήνων. Όσον αφορά την διάρκεια ζωής των ατόμων που έχουν προσβληθεί από την συγκεκριμένη ασθένεια αυτή ορίζεται στο 2% στους άνδρες 1,3% στις γυναίκες με ένα ηλικιακό πλαφόν αυτό των 75 ετών1,8.
Συμπτώματα
Τα νευρικά κύτταρα η μέλαινα ουσία στέλνουν τις ίνες στον ιστό που βρίσκεται και στις δύο πλευρές του εγκεφάλου. Εκεί τα κύτταρα απελευθερώνουν τους ουσιαστικούς νευροδιαβιβαστές που βοηθούν τη μετακίνηση και το συντονισμό ελέγχου.
Η νόσος του Πάρκινσον
Στη ρύθμιση της κίνησης του σώματος μετέχουν τα βασικά γάγγλια, των οποίων τα κύτταρα απαιτούν μια κατάλληλη ισορροπία δύο ουσιών της ντοπαμίνης και ακετυλοχολίνης. Και οι δύο ουσίες εμπλέκονται στη μετάδοση ώσεων από τον ένα νευρώνα στον άλλο...
Η μέλαινα ουσία και η νόσος του Πάρκινσον
Επιστημονικά, στη νόσο του Πάρκινσον λαμβάνει χώρα αποχρωματισμός των κυττάρων της περιοχής του εγκεφαλικού στελέχους που ονομάζεται μέλαινα ουσία. Τα νευρικά κύτταρα της μέλαινας ουσίας στέλνουν τις ίνες στον ιστό που βρίσκεται και στα δύο ημισφαίρια του εγκεφάλου. Εκεί τα κύτταρα απελευθερώνουν τους ουσιαστικούς νευροδιαβιβαστές που βοηθούν τη μετακίνηση και το συντονισμό ελέγχου.
Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου για την νόσο του Πάρκινσον;
Διάφοροι παράγοντες, περιβαλλοντικοί και γενετικοί, έχουν προσδιοριστεί πως είναι συνδεδεμένοι είτε με την ανάπτυξη PD.
Γενετικοί παράγοντες
Η σχετικότητα της συμβολής των διαφόρων γενετικών παραγόντων στη PD ήταν το θέμα μιας πρόσφατης μελέτης από τη Δρ Caroline Tanner στο Παρκινσονιακό ίδρυμα και τους συναδέλφους της. Σε αυτήν την μελέτη των μονοζυγωτικών και διζυγωτικών διδύμων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όταν εμφάνισε το ένα δίδυμο πρόωρα την PD, το άλλο δίδυμο ήταν πιθανότερο να αναπτύξει PD, εάν τα δίδυμα ήταν ίδια. συνεπώς η γενετική ευαισθησία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην PD όταν εμφανίζονται τα συμπτώματα πριν από την ηλικία των 50 ετών.
Περιβαλλοντικοί παράγοντες
Σημαντικά συμπεράσματα για τις περιβαλλοντικές αιτίες της PD αποκτήθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του '80 όταν μια συνθετική ηρωίνη οδήγησε σε Παρκινσονισμό τους εξαρτημένους που την χρησιμοποίησαν ενδοφλέβια. Ο αρχικός παράγων βρέθηκε να είναι ένας μολυσματικός παράγοντας, Ν-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,5,6-τετρα-ϋδρο-πυριδίνη (MPTP), μια ένωση που συναντάτε σε μερικά ζιζανιοκτόνα και φυτοφάρμακα. Οι επόμενες μελέτες έχουν αποδείξει αυξανόμενη εμφάνιση της PD, ως αποτέλεσμα της εκθέσεως στα φυτοφάρμακα, τα βαριά μέταλλα, και τους διαλύτες.
Περιβαλλοντικές εκθέσεις
Οι ερευνητές του ΝΙΕΗ διαπίστωσαν ότι η έκθεση σε ένα μίγμα των γεωργικών ενώσεων (paraquat και maneb) μείωσε τη δραστηριότητα της δράσεως της ντοπαμίνης, αύξησε τον κύκλο ενεργειών της, και μείωσε την επίδραση της ντοπαμίνης σε επίπεδα πολύ μεγαλύτερα από όταν οι ίδιες χημικές ουσίες επιδρούν μεμονωμένες.
Μια άλλη ομάδα ερευνητών εξέτασε τις ομάδες ανθρώπων που εξετέθησαν επαγγελματικά στα βαριά μέταλλα και διαπίστωσε ότι η έκθεση στους συνδυασμούς αυτούς προκάλεσαν αυξανόμενο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου PD.
Άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες εκτός αυτών της έκθεσης σε βαριά μέταλλα και των συνδυαζομένων φυτοφαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο είναι και οι μολύνσεις από ιούς, όπως η εγκεφαλίτιδα και οι τραυματισμοί στο κεφάλι. Κατά τρόπο ενδιαφέροντα, υπάρχουν επίσης περιβαλλοντικοί παράγοντες που μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο για PD2.
Βασική βιολογία της ασθένειας του Πάρκινσον
Σε κυτταρικό επίπεδο, η PD χαρακτηρίζεται από την απώλεια κυττάρων σε μια συγκεκριμένη εγκεφαλική περιοχή, αυτή της μέλαινας ουσίας (substantia nigra) που είναι υπεύθυνη για τις κινητικές λειτουργίες και εις δεξιότητες στον ανθρώπινο οργανισμό. Αυτή η καταστροφή των κυττάρων οδηγεί σε μια απώλεια των βιολογικών λειτουργιών αυτών των κυττάρων, κατά τις οποίες παράγεται ο νευροδιαβιβαστής ντοπαμίνη.
Η ντοπαμίνη ελέγχει τη σηματοδότηση στην περιοχή του εγκεφάλου και πιο συγκεκριμένα στον φλοιό (κόρτεξ υπεύθυνος για την ομαλή κινητική λειτουργία). Κατά συνέπεια τα χαμηλότερα επίπεδα ντοπαμίνης οδηγούν σε δυσλειτουργικές και ανεξέλεγκτες κινήσεις χαρακτηριστικές της νόσου του PD.
Το NIEHS έχει επίσης το προβάδισμα στα διεθνή ιδρύματα υγείας (NIH) να καθορίζει πώς τα περιβαλλοντικά τοξικά προϊόντα προκαλούν τον τραυματισμό και το θάνατο κυττάρων και πώς αυτός ο τραυματισμός μπορεί να αναπτυχθεί στις νευροεκφυλικές ασθένειες όπως αυτή του PD.
Υφιστάμενο ένα άτομο φυσιολογικά τη διαδικασία της γήρανσης, γνωρίζουμε πως σταδιακά όλο και περισσότερη χρωστική ουσία, (νευρομελανίνη), σχηματίζεται από την ντοπαμίνη και τείνει να συσσωρευτεί στα κύτταρα της περιοχής του μίσχου (substantia nigra).
Οι μελέτες που έγιναν σε Διδύμους:
Συνήθως περιβαλλοντολογικές ή αλληλεπίδραση μεταλλαγμένων γονιδίων-περιβάλλοντος >50 ετών. Όπως προαναφέραμε η αιτία της ασθένειας του Πάρκινσον περιλαμβάνει γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες καθώς επίσης και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αυτό-αποκαλούμενης, αλληλεπίδρασης γονίδιο-περιβάλλοντος. Οι μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια έχουν συνδεθεί με την ασθένεια Πάρκινσον. Αν και είναι σημαντικό για την κατανόηση του μηχανισμού και της διαδικασίας της ασθένειας, δεν εμφανίζονται να εξηγούν περισσότερα για την Πάρκινσον7.
Εφαρμογή
Για να αξιολογήσουν το ρόλο της γενετικής στην ασθένεια του Πάρκινσον, αυτοί οι ερευνητές διεξήγαγαν μια επιδημιολογική μελέτη στην οποία κάλυψαν πάνω από 14.000 ζευγάρια των διδύμων από τη Σουηδία με τηλεφωνικές συνεντεύξεις. Επτακόσια εξήντα τέσσερα άτομα προσδιορίστηκαν πως είτε έχουν Πάρκινσον είτε είχαν τα Παρκινσονιακά συμπτώματα, είτε κάνουν χρήση του αντιπαρκινσονικού φαρμάκου.
Αποτέλεσμα
Από τα 382 ζευγάρια των διδύμων, βρέθηκαν 7 από τα οποία 2 είχαν εμφανή στοιχεία της ασθένειας του Πάρκινσον. Αυτά τα στοιχεία συμφωνούν με άλλες μελέτες οι οποίες υποστηρίζουν πως τα "γενετικά αποτελέσματα δεν παίζουν κύριο λόγο στην εμφάνιση της ασθένειας του Πάρκινσον"7.
Τα αποτελέσματα δεν είχαν σχεδόν καμία γενετική επιρροή στην Πάρκινσον, σε αντίθεση με παρόμοιες μελέτες που αναφέρονται σε διαταραχές της Alzheimer ή του άσθματος και του διαβήτη, όπου οι εκτιμήσεις για την κληρονομικότητα είναι υψηλότατες.
Επίπτωση
Μια εξήγηση της έλλειψης γενετικής επιρροής στην ασθένεια του Πάρκινσον λαμβάνοντας υπόψη τον αριθμό γονιδίων που έχουν συνδεθεί με την ασθένεια είναι η αλληλεπίδραση γονίδιουπεριβάλλοντος. Με άλλα λόγια, τα συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου της Πάρκινσον μόνο στα άτομα που εκτίθενται σε έναν ορισμένο παράγοντα κινδύνου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν ότι εάν τα γενετικά αποτελέσματα είναι σημαντικά, εκφράζονται μόνο όταν οι κατάλληλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι παρόντες9α.
Περιβάλλον
Μόλυβδος ως αιτία PD
Η αυξανόμενη αυθόρμητη απελευθέρωση της ντοπαμίνης (ντοπαμίνη αυτόματος-που οξειδώνεται στο 6-Ohda), διευκολύνει την αντίδραση Fenton και θέτει αυτούς τους νευρώνες στον αυξανόμενο κίνδυνο οξειδωτικής τοξικότητας.
Ο μόλυβδος έχει επίσης άμεσες οξειδωτικές ιδιότητες.
Μηχανισμός
Κατάλυσης της αντίδρασης Fenton που παράγει τα ενεργά είδη οξυγόνου.
Σύμπραξη με το σίδηρο;
Περιβαλλοντική έκθεση
Μόλυβδος, φυτοφάρμακα, χαλκός, κ.λπ.
Οξειδωτική Τοξικότητα
Ζημιά στους νευρώνες ντοπαμίνης της μέλαινας ουσίας
Αυξανόμενος από H2O2 & αυτοοξείδωση της ντοπαμίνης
Έναρξη της αντίδρασης Fenton
C282Y ή H63D
Μεταλλαγή της αιμοχρωμάτωσης
Διευκολυμένη μεταφορά Fe+2 διαμέσου αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στα νευρωνικά κύτταρα
Αυξανόμενος απεριόριστος Fe+2 περιεχόμενος στην μέλαινα ουσία
Fe+2 ενδυναμώνουν την αντίδραση Fenton, υπεροξείδωση λιπιδίων και κυτταρικό τραυματισμό
ντοπαμινεργικός νευρωνικός θάνατος κυττάρων
απώλεια νευρώνων πέρα από το λειτουργικό κατώτατο όριο
κλινικώς ασθένεια του Πάρκινσον
Παρκισονισμός έχει τους ελαττωματικούς μηχανισμούς αποτοξίνωσης στο ήπαρ, και ότι αυτή η ατέλεια κληρονομείται. Ταπεινά σκεφτόμαστε ότι αυτή η εύρεση αλλάζει εντελώς την κατανόηση πολλών συντελεστών αναταραχής όπως την ασθένεια Πάρκινσον.
Ο ανθρώπινος οργανισμός προστατεύεται από τις επιδράσεις που προέρχονται από το περιβάλλον (συμπεριλαμβανομένων των τροφίμων) με μια σειρά πρωτεϊνών στο ήπαρ, οι περισσότερες από τις οποίες ανήκουν στην οικογένεια των ενζύμων αποκαλούμενων κυτοχρώματα P-450. Αυτά τα ένζυμα λειτουργούν όταν λαμβάνονται τα πιθανά τοξικά προϊόντα. Η λειτουργία τους είναι να ενεργήσουν ως εμπόδιο ενάντια σε αυτές τις τοξίνες μετασχηματίζοντας αυτές σε λιγότερο τοξικούς μεταβολίτες. Η κύρια διαδικασία που διαδραματίζεται καλείται υδροξυλίωση.
Ο ενεργός μεταβολίτης MPTP είναι μια ουσία αποκαλούμενη mpp+ 94-μεθυλ-4φαινυλ-πυριδίνη) που είναι ιδιαίτερα τοξική στα κύτταρα. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι εμφανώς εμποδίζει το κυτόχρωμα-γ-ρεδουκτάση, ένα ένζυμο χρήσιμο στην αναπνοή των κυττάρων. Αποδεικνύεται ότι ένα γνωστό ζιζανιοκτόνο έχει μια χημική δομή πολύ κοντά σε αυτήν της mpp+. Με αποτέλεσμα να γίνεται τόσο τοξικό όσο το mpp+ όταν εμποδίζουμε τα υδροξυλιόμενα ένζυμα P-450.
Έχει υπάρξει από μακρού υφιστάμενη διαμάχη στο ρόλο της κληρονομικότητας PD.
Η παρατήρηση ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα και τα αντιοξειδωτικά φαίνεται να προστατεύουν την ανάπτυξη PD επεξηγεί το σύνθετο ρόλο που οι εξωγενείς παράγοντες διαδραματίζουν στην ανάπτυξη της ασθένειας.
Άλλες επιδημιολογικές μελέτες θεωρούν την έκθεση σε φυτοφάρμακα και την αγροτική διαβίωση ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη PD. Νέα στοιχεία έχουν προκύψει από μια μελέτη που δείχνει ότι η μακροχρόνια επαγγελματική έκθεση σε ορισμένους συνδυασμούς μετάλλων συνδέεται σημαντικά με την ανάπτυξη PD. Τα αποτελέσματα της μελέτης οδήγησαν επίσης σε σύνδεση του PD με την επαγγελματική έκθεση σε ζιζανιοκτόνα, και σε εντομοκτόνα9.
Υπάρχουν συγκεκριμένα φυτοφάρμακα όπως το paraquat που έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στο περιβάλλον και που έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αλλαγές στον εγκέφαλο των πειραματοζώων που υποφέρουν από Πάρκινσον.
Μια μελέτη στα ποντίκια που ερευνά το ρόλο των οργανοχλωρικών φυτοφαρμάκων στην αλλαγή της κανονικής ντοπαμινεργικής λειτουργίας έχει οδηγήσει στην παρατήρηση ότι το φυτοφάρμακο, heptachlor εμποδίζει σημαντικά την κυστοειδή λήψη της ντοπαμίνης που καθιστά τους ραβδωτούς νευρώνες πιο τρωτούς στον εκφυλισμό.
Ο παρκινσονισμός μπορεί να προκληθεί από ποικίλες εκφυλιστικές αναταραχές, καθώς επίσης και από τις τοξίνες, τις μολύνσεις, και τα αγγειακά ή δομικά τραύματα.
Ο παρκινσονισμός μπορεί επίσης να προκληθεί από τα φάρμακα που εμποδίζουν τους δέκτες ντοπαμίνης [π.χ., νευροληπτικά (neuroleptics), αντιεμετικά (antiemetics)] ή μειώνουν τα αποθέματα ντοπαμίνης στους νευρώνες [(π.χ., ρεζερπίνη (reserpine), tetrabenazine)].
Συμπερασματικά
Έχει υπάρξει μια από μακρού διαμάχη για το ρόλο της κληρονομικότητας στο PD.
Το γεγονός ότι περιβαλλοντικές συνθήκες όπως το κάπνισμα τσιγάρων και τα αντιοξειδωτικά εμφανίζονται να προστατεύουν τον οργανισμό από τη νόσο του Πάρκινσον, επεξηγεί το σύνθετο ρόλο που διαδραματίζουν οι εξωγενείς παράγοντες στην ανάπτυξη της νόσου του Πάρκινσον9.
Περιβαλλοντικές τοξίνες
Άλλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν εμπλέξει την έκθεση σε φυτοφάρμακα και την αγροτική διαβίωση ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη PD.
H μακροπρόθεσμη επαγγελματική έκθεση σε ορισμένους συνδυασμούς μετάλλων συνδέονται σημαντικά με την ανάπτυξη PD.
Η επαγγελματική έκθεση στα βαριά μέταλλα συνδέεται με μια χρόνια νευροεκφυλική διαταραχή. Η μελέτη βρήκε επίσης μια σχέση μεταξύ του PD και της επαγγελματικής έκθεσης στα ζιζανιοκτόνα, τα εντομοκτόνα.
Οι ενώσεις, αποκαλούμενες πρωτεάσες (proteasome) έχουν ανασταλτικούς παράγοντες, και μπορούν να παραχθούν από τα βακτηρίδια και τους μύκητες που βρίσκονται στο περιβάλλον11. Για αυτούς τους λόγους, οι ερευνητές εξετάζουν την παρουσία των τοξινών αυτών στο περιβάλλον, το επίπεδο έκθεσης των ανθρώπων σ' αυτές και την πιθανή σύνδεσή τους με την ανάπτυξη της ασθένειας του Πάρκινσον.
Παραδόξως, οι πρωτεάσες ανασταλτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για την θεραπεία κατά του καρκίνου3.
Τα Proteasomes είναι αρμόδια για την εξάλειψη των ανώμαλων πρωτεϊνών από τα κύτταρα, που ενεργούν όπως ένα σύστημα διάθεσης απορριμμάτων10,4.
Άλλοι παράγοντες όπως το πετρέλαιο, ουσίες που βασίζονται στους διαλύτες υδρογονανθράκων όπως τα χρώματα και οι κόλλες, τα φυτοφάρμακα καθώς και η υπερβολική ποσότητα σιδήρου, έχουν συνδεθεί επίσης με την ασθένεια του Πάρκινσον12.
Μια εξήγηση της έλλειψης γενετικής επιρροής στη νόσο του Πάρκινσον είναι ότι λαμβάνοντας υπόψη τον αριθμό γονιδίων που έχουν συνδεθεί με την ασθένεια διαπιστώνεται μια αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος. Με άλλα λόγια, τα συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο του Πάρκινσον μόνο στα άτομα που εκτίθενται σε έναν ορισμένο παράγοντα κινδύνου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποστηρίζουν ότι έχουμε γενετική επίδραση μόνο όταν οι κατάλληλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι παρόντες.
Paraquat έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στο περιβάλλον και έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί μερικές από τις αλλαγές στον εγκέφαλο των πειραματοζώων που είναι παρόμοιες με αυτές της νόσου του Πάρκινσον..
Ελεύθερες ρίζες
Μηχανισμός δράσης του Παρακουάτ
Ο μηχανισμός δράσης των διπυριδιλίων είναι οξειδοαναγωγικής φύσης. Η οξειδοαναγωγική δράση του παρακουάτ τόσο στα φυτά όσο και στα ζώα παρουσιάζει ομοιότητες οι οποίες θα αναπτυχθούν γενικά. Η γενική αυτή προσέγγιση υπαγορεύεται από το γεγονός πως ο μηχανισμός αυτός δεν είναι γνωστός στο σύνολο των επιμέρους δράσεων του, αλλά όμως είναι βέβαιο ότι συνδέεται με το σχηματισμό υπεροξειδίων και άλλων ισχυρών σε ενέργεια ριζών που έχουν σαν αποτέλεσμα την υπεροξείδωση των λιπιδίων14-16.
Το παρακουάτ δρα βλαπτικά στα φυτικά κύτταρα, και τούτο οφείλεται στον σχηματισμό του Η2Ο2 που προκύπτει από την επανοξείδωση του πρώτου , δηλ. του παρακουάτ. Επακόλουθο της παραγωγής του Η2Ο2 είναι η υπεροξείδωση των χλωροπλαστών (ανάλογα των μιτοχονδρίων για τα θηλαστικά), και των λιπιδίων της μεμβράνης.
Η απεικόνιση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του παρακουάτ στα θηλαστικά μπορεί να αποδοθεί με το σχήμα 4. Αρχική βαθμίδα μεταβολής παρουσιάζει η αντίδραση17 όπου λαμβάνεται:
PQ++ + e- ---------------- PQ+
Ένα ηλεκτρόνιο από το NADPH μεταφέρεται στο PQ με αποτέλεσμα το σχηματισμό ελεύθερης ρίζας PQ. Η σημασία της ρίζας αυτής σαν βλαπτικό παράγοντα και ο μηχανισμός (δράσης) συνένωσης αυτής με τα μικροσώματα του ήπατος και των πνευμόνων θα συζητηθεί στη συνέχεια.
Κατά το επόμενο στάδιο παρατηρείται η επανξείδωση της ρίζας του PQ προς σχηματισμό της ιονικής μορφής αυτού και τον παράλληλο σχηματισμό ρίζας οξυγόνου κατά την αντίδραση (3),
PQ+ + O2 ---------------- PQ++ + O2- (3)
Στη συνέχεια η ρίζα αυτή οξειδώνεται πολύ γρήγορα με ενζυματική δράση (Dismutation)15,18-21 προς μοριακό οξυγόνο και υπεροξείδιο του υδρογόνου σύμφωνα με την αντίδραση (4).
2Ο2- + 2Η+ ---------------- Η2Ο2 + Ο2 (4)
Ο σχηματισμός του Η2Ο2 καταλύεται από το ένζυμο καταλάση με αποτέλεσμα τη παρεμπόδιση (εξουδετέρωση) της τοξικής δράσης αυτού στα μιτοχόνδρια κατά την αντίδραση (5).
Η2Ο2 + Ο2 ---------------- Η2Ο + 1/2Ο2 (5)
Από την οξειδοαναγωγική δράση 4 (Dismutation) των υπεροξειδικών ριζών παράγεται ένα ισχυρώς, ενεργό μονήρες οξυγόνο Ο2 σύμφωνα με την εξίσωση (6).
2Ο2 + 2Η+ ---------------- Ο2 + Η2Ο (6)
Ο σχηματισμός του ενεργού μονήρους οξυγόνου προσβάλει τα ακόρεστα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης και παράγει υπεροξείδια των λιπιδίων. Τα υπεροξείδια αυτά αποσυντίθενται αυτόματα των λιπιδίων. Τα υπεροξείδια αυτά αποσυντίθενται αυτόματα και δίδουν ελεύθερες ρίζες λιπιδίων αρχίζοντας αλυσιδωτή αντίδραση λιπιδικής υπεροξείδωσης22-24. Η τοξικότητα λοιπόν του παρακουάτ μπορεί να αποδοθεί είτε στη δράση του σχηματισμού των ελευθέρων ριζών αυτού και την αλυσωτή αντίδραση μέχρι τη λιπιδική υπεροξείδωση, είτε στην ελάττωση της συγκέντρωσης του ενδοκυτταρικού NADPH5.
H μεταβολή της συγκέντρωσης το NADPH έχει επίραση στην σύνθεση των λιπαρών οξέων ή τα σύμπλεκα των λιπιδίων. Η ελάττωση ή αλλαγή της ισορροπίας του NADPH έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής των λιπαρών οξέων και λιπιδίων. Μεταξύ των λιπιδίων κατατάσσονται αυτά των πνευμονικών κυψελίδων που είναι τασενεργά (surfactant)25. Εξάλλου η οξείδωση της γλυκόζης από τη φωσφορική πεντόζη που επιδρά στη σχέση του λόγου NADP/NADPH και η παρεμπόδιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων που προαναφέρθηκε ασκούν (συμβάλλουν) στην περαιτέρω μείωση του NADPH στα κύτταρα των πνευμόνων των πειραματόζωων στα οποία χορηγήθηκε παρακουάτ. Η άποψη της λιπιδικής υπεροξείδωσης σαν παράγοντα ερμηνείας της τοξικότητας του παρακουάτ υποστηρίζεται από πειραματικά δεδομένα 26-29.
Ο ρίζες του διπυριδιλίου παράγονται σε ομογενοποιήματα από διάφορους ιστούς ποντικιών στους οποίους έχει δοθεί PQ, DQ, MQ30-33.
Στα πειράματα αυτά της κυκλικής οξειδοαναγωγής του PQ ή του Δ: παρατηρείται και διέγερση στην οξείδωση του NADPH, πράγμα το οποίο συνδέεται με την αύξηση των προϊόντων της λιπιδικής υπεροξείδωσης στα μικροσωματικά φωσφολιπίδια36.
Πειραματικές μετρήσεις του λόγου NADPH/NADP σε ηπατικό περιεχόμενο για χρόνο διάχυσης 140 λεπτά ήταν 5.1+0.1 (ν=5) σε πειραματόζωα μάρτυρες έναντι 2.3+0.3 (ν=6) για ανάλογο πείραμα αλλά με παρουσία του PQ. Το άθροισμα του κυτταρικού περιεχομένου για το ένζυμο αυτό (NADPH + NADP+) παραμένει σταθερό και ίσο προς 315+23 και 339 +35 η Mole/gr υγρού ιστού στους μάρτυρες και στους ιστούς που έχουν διαποτισθεί με PQ αντίστοιχα (σχήμα 5).
Από το σχήμα αυτό φαίνεται ότι η παρουσία του PQ οδηγεί σε μεταβολή των ενδοκυτταρικών δισουλφιδίων (GSSG). Ο μηχανισμός που επηρεάζει την συγκέντρωση του GSSG μπορεί να αποδοθεί σε παράγοντες περισσότερους του ενός. Μπορεί δηλαδή να είναι ένα αποτέλεσμα του μηχανισμού της τοξικότητας που αποδίδεται στη λιπιδική υπεροξείδωση. Η υπόθεση αυτή για το μηχανισμό της λιπιδικής υπεροξείδωση σαν ενδιάμεσο προϊόν του ενεργού οξυγόνου δεν γίνεται αποδεκτή από όλους τους συγγραφείς. Τούτο διότι μόνο στα μικροσωμάτια των πνευμόνων και του ήπατος που προέρχονται από ποντικούς, το PQ προκαλεί αύξηση του λόγου NADPH/IRON (σίδηρος) όπου αποδίδεται η υπεροξείδωση των λιπιδίων. Μπορεί όμως να προέρχεται η λιπιδική υπεροξείδωση όχι από απ' ευθείας δράση του PQ αλλά από έμμεση. Φαίνεται δηλ. πιθανό πως το PQ διευκολύνει μια ενδιάμεση μεταφορά ηλεκτρονίων από το λόγο NADPH /IRON αναγωγάση, στον Fe++ και στο παραγόμενο Fe+2 στη συνέχεια να προκαλεί την λιπιδική υπεροξείδωση.
Positron emission tomography (PET)
Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και το ενιαίο CT εκπομπής φωτονίων (SPECT) είναι χρήσιμες διαγνωστικές μελέτες απεικόνισης .
Η ποσοτική εικόνα για την τεχνολογία PET συμπληρώνει τις ανατομικές εικόνες που λαμβάνονται από τη CAT και τις ανιχνεύσεις MRI.
Οι τεχνολογίες εγκεφαλικής απεικόνισης PET που χρησιμοποιούν FDG (18F-deoxyglucose) μπορούν σαφώς να σκιαγραφήσουν τους τομείς της λειτουργίας εγκεφάλου.
Επιπλέον, οι εικόνες ανίχνευσης PET που χρησιμοποιούν FDOPA (18F-l-dopa), μια συγκεκριμένη ένωση απεικόνισης ντοπαμίνης, μπορούν να παρέχουν τις πληροφορίες που είναι βασισμένες στη διάγνωση των ασθενειών εγκεφάλου όπως parkinson η ασθένεια.
Οι εικόνες ανίχνευσης PET που χρησιμοποιούν NCQ, μια άλλη ένωση απεικόνισης, παρέχουν τις πληροφορίες για τον αριθμό και τον τύπο δεκτών εγκεφάλου37.
Συμπέρασμα
Η γήρανση είναι ένας παράγοντας στην ασθένεια του Πάρκινσον δεδομένου ότι αυτή η κανονική διαδικασία οδηγεί στον προοδευτικό θάνατο της ντοπαμίνης και την απώλεια κυττάρων στη substantia nigra. Δεδομένου ότι όλο και περισσότερα κύτταρα χάνονται, τα υπόλοιπα τείνουν να αυξήσουν την παραγωγή ντοπαμίνης, και την νευρομελανίνη τους ως παρενέργεια. Κατά συνέπεια στους ηλικιωμένους περισσότερα χρωματισμένα κύτταρα είναι ευαίσθητα και εύθραυστα. Αλλά η γήρανση, αυτό καθ' εαυτό, δεν είναι ένας ικανοποιητικός παράγοντας για να εξηγήσει την PD.
Επίσης σημαντικό είναι να καθορίσουμε πόσο διαδεδομένες είναι στο περιβάλλον οι τοξίνες που σχετίζονται με τη νόσο του Πάρκινσον, πώς οι άνθρωποι εκτίθενται, και πώς τέτοιες εκθέσεις συσχετίζoνται με την εμφάνιση της Πάρκινσον.
Επίσης έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με Πάρκινσον έχουν 3 φορές μεγαλύτερες πιθανότητες να έχουν μια διαταραχή υδροξυλίτη ήπατος (διαταραχή αποτοξίνωσης), με αποτέλεσμα να είναι ιδιαιτέρως γενετικά ευαίσθητοι στις περιβαλλοντικές προσβολές. Εξίσου σημαντικό και ενδιαφέρον είναι ότι παράγοντες όπως το κάπνισμα και τα αντιοξειδωτικά, μειώνουν τον κίνδυνο για PD.
Είμαστε επίσης σε ένα στάδιο όπου μπορέσαμε να αναπτύξουμε τους βιοσημαντές που προσδιορίζουν όλες τις μορφές PD και να χρησιμοποιήσουμε τα αποτελέσματα των ερευνών για να παρακολουθήσουμε την αρχή και την πρόοδο της ασθένειας και να αξιολογήσουμε την επιτυχία της θεραπείας. Αυτές οι ελπιδοφόρες γραμμές έρευνας είναι ήδη εν εξελίξει από τους ευεργεθέντας από το Niehs.
Πoιό είναι το μέλλον της έρευνας για την πρόληψη του PD; Όπως οι περισσότερες ασθένειες, η PD εμφανίζεται να προκύπτει από την αλληλεπίδραση τριών παραγόντων: την κληρονομική γενετική ευαισθησία ενός ατόμου, το περιβάλλον και την ηλικία του.
Πολλή έρευνα έχει γίνει για τον προσδιορισμό των γενετικών συνεισφορών στην PD. Σαφώς πρέπει τώρα να εντείνουμε τις προσπάθειες για να κατανοήσουμε τις περιβαλλοντικές αιτίες αυτής της ασθένειας, τη σημασία του συγχρονισμού της έκθεσης σε αυτές, και την αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των εκθέσεων και ελλοχεύοντος γενετικού τμήματος ενός ατόμου. Στην πραγματικότητα ο συγχρονισμός των εκθέσεων είναι κρίσιμος στην κατανόηση της επίδρασης των περιβαλλοντικών συνθηκών στην εμφάνιση της νόσου PD.
Έχει προταθεί ότι το PD απαιτεί ένα αρχικό "χτύπημα" ενός τοξικού προϊόντος στα τρωτά γονίδια, με αποτέλεσμα το άτομο να ευαισθητοποιείται με έναν τρόπο που καθιστά τα γονίδια ακόμη πιο ευαίσθητα στα επόμενα περιβαλλοντικά "χτυπήματα" στις χαμηλές δόσεις που διαφορετικά θα ήταν ασφαλείς. Ένα άλλο σενάριο που θα μπορούσε να αυξήσει την ευαισθησία θα ήταν η έκθεση ενός ατόμου σε ένα χημικό μίγμα, στο οποίο ένα από τα συστατικά μειώνει τη δυνατότητα του σώματος να προστατευθεί από άλλα συστατικά του μείγματος. Παράδειγμα αποτελεί η έκθεση σ' ένα περιβαλλοντικό τοξικό προϊόν που αναστέλλει τη δυνατότητα των κυττάρων του εγκεφάλου να παράγουν γλουταθειόνη, που είναι απαραίτητη για την προστασία των ντοπαμινεργικών νευρώνων από τη συνεχή οξειδωτική καταπόνηση.
Ο επόμενος τραυματισμός και ο θάνατος κυττάρων που προκύπτουν από μια σύνθετη έκθεση θα μπορούσαν να θέσουν σε ενέργεια τις διαδικασίες που οδηγούν σε PD.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
