Νευροδιαβιβαστικά συστήματα και απεικονιστικά δεδομένα στις διαταραχές πρόσληψης τροφής
ΓΟΝΙΔΑΚΗΣ ΦΡ.
Μονάδα Διαταραχών Πρόσληψης Τροφής, Α' Ψυχιατρική Κλινική ΕΚΠΑ, Αιγινήτειο Νοσοκομείο

Περίληψη
Η σημαντικότερη δυσκολία στη μελέτη της λειτουργίας των νευροδιαβιβαστικών συστημάτων σε ασθενείς με διαταραχή πρόσληψης τροφής και ειδικότερα με νευρογενή ανορεξία, είναι η διάκριση ανάμεσα στην πρωτογενή διαταραχή που αποτελεί και τη βιολογική βάση της διαταραχής πρόσληψης τροφής και στη βιολογική συνέπεια του υποσιτισμού που προκαλείται απο την ίδια τη διαταραχή.

Το περισσότερο μελετημένο νευροδιαβιβαστικό σύστημα στις διαταραχές πρόσληψης τροφής είναι αυτό της σεροτονίνης. Στην νευρογενή ανορεξία έχει βρεθεί μειωμένη σεροτονινεργική δραστηριότητα ενώ στην νευρογενή βουλιμία τροποποιημένη απάντηση στις σεροτονινεργικές δοκιμασίες πρόκλησης. Είναι ενδιαφέρον οτι σε ανορεκτικούς ασθενείς που έχουν αναρρώσει απο τη διαταραχή η σεροτονινεργική λειτουργία είναι αυξημένη. Επίσης σε πρώην ανορεκτικούς ασθενείς του περιοριστικού τύπου έχει βρεθεί μειωμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα.

Υπάρχουν τέλος ενδείξεις οτι στις διαταραχές πρόσληψης τροφής διαταράσσεται και η λειτουργία της νοραδρεναλίνης η οποία όμως φαίνεται οτι επανέρχεται στο φυσιολογικό μετά την ανάρρωση απο την διαταραχή.

Λέξεις κλειδιά: Διαταραχές πρόσληψης τροφής, νευροδιαβιβαστές, νευροαπεικόνηση.

Εισαγωγή

Αν και πρόδρομες περιγραφές της νευρογενούς ανορεξίας και βουλιμίας υπάρχουν από τον 17ο αιώνα, οι διαταραχές πρόσληψης τροφής περιγράφησαν, ταξινομήθηκαν και μελετήθηκαν συστηματικά μετά το τέλος του Β'ΠΠ. Η μελέτη των παραγόντων που συμμετέχουν στην αιτιοπαθογένεια των διαταραχών πρόσληψης τροφής εστιάζονταν έως πρόσφατα κυρίως στο οικογενειακό περιβάλλον, στην προνοσηρή προσωπικότητα των πασχόντων, καθώς και στα κοινωνικά στερεότυπα του ισχνού σωματότυπου και της αξίας του για τις ανθρώπινες σχέσεις. Οι βιολογικοί παράγοντες που αφορούσαν την εγκεφαλική λειτουργία θεωρήθηκαν αρχικά ως αποτελέσματα του υποσιτισμού στην νευρογενή ανορεξία ή των βουλιμικών επεισοδίων και των προκλητών εμέτων στην νευρογενή βουλιμία. Η πρόοδος όμως των τελευταίων ετών τόσο στις νευροαπεικονιστικές μεθόδους όσο και στην μελέτη του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει προσφέρει μια πληθώρα ενδείξεων αν όχι αποδείξεων για την βιολογική βάση των διαταραχών πρόσληψης τροφής. Οι βιολογικοί παράγοντες που μέχρι στιγμής έχουν μελετηθεί περισσότερο είναι, όπως και στις υπόλοιπες ψυχιατρικές διαταραχές, οι νευροδιαβιβαστές και από αυτούς κυρίως οι μονοαμίνες, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, και ντοπαμίνη.

1. Σεροτονίνη

Η σεροτονίνη είναι ο περισσότερο μελετημένος νευροδιαβιβαστής στις διαταραχές πρόσληψης τροφής. Η προσοχή των ερευνητών στράφηκε στη σεροτονίνη για τρεις κυρίως λόγους: Ο πρώτος είναι ότι σεροτονινεργικοί νευρώνες συμμετέχουν στη ρύθμιση της όρεξης, της διάθεσης, στον έλεγχο των παρορμήσεων και στην καταναγκαστική συμπεριφορά. Ο δεύτερος είναι ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI's) είναι αποτελεσματικοί για την αντιμετώπιση της νευρογενούς βουλιμίας. Ο τρίτος είναι ότι διαταραχές στο σύστημα της σεροτονίνης παρατηρούνται τόσο κατά την διάρκεια της διαταραχής πρόσληψης τροφής όσο και μετά την αποδρομή της, εύρημα που οδηγεί στην υπόθεση ότι η δυσλειτουργία του σεροτονινεργικού συστήματος μπορεί να συμμετέχει στην αιτιοπαθογένεια των διαταραχών πρόσληψης τροφής¹.

Γονιδιακές μελέτες

Υποδοχείς σεροτονίνης

Ο περισσότερο μελετημένος υποδοχέας της σεροτονίνης είναι ο 5-ΗΤ_2Α. Στην διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές που υποστηρίζουν την σχέση του G-1438A αλληλίου του γονιδίου του 5-ΗΤ_2Α με τις διαταραχές πρόσληψης τροφής. Έχει βρεθεί ότι οι γυναίκες που πάσχουν από νευρογενή βουλιμία και νευρογενή ανορεξία περιοριστικού τύπου έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα από τις γυναίκες της ομάδας ελέγχου να έχουν τόσο το Α αλλήλιο όσο και ΑΑ γονότυπο² Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένες μελέτες που έχουν διερευνήσει τη σχέση του συγκεκριμένου αλληλίου με τις διαταραχές πρόσληψης τροφής αναφέρουν αρνητικά αποτελέσματα^3,4.

Πρόσφατη μελέτη των Hu και συν.⁵ έδειξε συσχέτιση του πολυμορφισμού Cys-23-Ser του γονιδίου του υποδοχέα 5-ΗΤ_2C με την νευρογενή ανορεξία. Η συσχέτιση αυτή δεν έχει αναπαραχθεί μέχρι στιγμής από άλλη μελέτη.

Τέλος μελέτες που αφορούσαν γονίδια άλλων υποδοχέων της σεροτονίνης στην νευρογενή ανορεξία και βουλιμία δεν έδειξαν κάποια σχέση με τις διαταραχές πρόσληψης τροφής⁶.

Ο μεταφορέας της σεροτονίνης

Το γονίδιο που ελέγχει την σύνθεση του μεταφορέα της σεροτονίνης παρουσιάζει στην θέση εκκίνησής του πολυμορφισμό που απαρτίζεται από δύο κυρίως αλλήλια, το μακρύ και το βραχύ. Το βραχύ αλλήλιο έχει συνδεθεί με μειωμένη μεταγραφική ικανότητα του γονιδίου⁷.

Οι Di Bella και συν.⁸ ανέφεραν θετική συσχέτιση της παρουσίας τόσο του βραχέως αλληλίου όσο και του ομοζυγωτικού γονότυπου για το βραχύ αλλήλιο με την νευρογενή ανορεξία και τη νευρογενή βουλιμία. Σε νεότερη μελέτη με μεγαλύτερο δείγμα που πραγματοποιήθηκε στην Ιαπωνία από τους Matsushita και συν.⁹ βρέθηκε επίσης σχέση του βραχέως αλληλίου και του ομοζυγωτικού γονότυπου για το βραχύ αλλήλιο με την νευρογενή ανορεξία και ειδικότερα με την εμμένουσα μορφή της (διάρκεια νόσου μεγαλύτερη από 3 έτη) αλλά όχι με την νευρογενή βουλιμία.

Οι Steiger και συν.¹⁰ μελέτησαν το γονίδιο του μεταφορέα της σεροτονίνης μόνο σε γυναίκες με υπερφαγικές/καθαρτικές συμπεριφορές. Είναι ενδιαφέρον ότι αν και δεν βρέθηκε συσχέτιση του βραχέως αλληλίου με τη συμπτωματολογία των διαταραχών πρόσληψης τροφής βρέθηκε σχέση με την παρουσία οριακής διαταραχής προσωπικότητας και τις παρορμητικές συμπεριφορές που τη συνοδεύουν.

Νευροβιολογικές μελέτες

Νευρογενής ανορεξία

Στην νευρογενή ανορεξία παρατηρείται μείωση πολλών παραμέτρων που αφορούν την σεροτονινεργική λειτουργία. Στο πλάσμα ο λόγος L-τρυπτοφάνης/LNAA είναι μειωμένος¹¹, ενώ βρίσκονται μειωμένες συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ τόσο της L-τρυπτοφάνης¹² όσο και του μεταβολίτη της σεροτονίνης 5-υδροξυ-ινδολοοξεικό οξύ (5-ΗΙΑΑ)¹³. Είναι ενδιαφέρον ότι μετά την αποκατάσταση του βάρους παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ, εύρημα που είναι ενδεικτικό πιθανής υπερλειτουργίας του σεροτινεργικού συστήματος στο ΚΝΣ^13,14.

Οι δοκιμασίες πρόκλησης με m-CPP, L-τρυπτοφάνη και φενφλουραμίνη έδειξαν μειωμένη έκκριση προλακτίνης, εύρημα που συνηγορεί υπέρ μειωμένης σεροτονινεργικής λειτουργίας στην περιοχή του υποθαλάμου. Αν και αμέσως μετά την αποκατάσταση του βάρους οι δοκιμασίες πρόκλησης εξακολουθούσαν να έχουν μειωμένα αποτελέσματα, σε ασθενείς που το βάρος τους είχε αποκατασταθεί για τουλάχιστον ένα έτος η έκκριση προλακτίνης μετά από δοκιμασία πρόκλησης με m-CPP ήταν φυσιολογική¹⁵. Από τα παραπάνω ευρήματα συμπεραίνεται ότι η αποκατάσταση της λειτουργίας του υποθαλάμου είναι αργή και ολοκληρώνεται αρκετούς μήνες μετά την αποκατάσταση του βάρους.

Τέλος στην νευρογενή ανορεξία έχει παρατηρηθεί μείωση στην σύνδεση της ιμιπραμίνης στα αιμοπετάλια¹⁶ καθώς και μείωση της Μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) των αιμοπεταλίων¹⁷, ευρήματα ενδεικτικά μείωσης της σεροτονινεργικής λειτουργίας στην περιφέρεια. Μάλιστα το τελευταίο εύρημα που αφορά την ΜΑΟ σχετίστηκε αρνητικά με την παρορμητικότητα και θετικά με την επιμονή (ακαμψία)¹⁷.

Νευρογενής βουλιμία

Στην νευρογενή βουλιμία όπως και στην νευρογενή ανορεξία η σεροτονινεργική λειτουργία παρουσιάζεται μειωμένη. Οι συγκεντρώσεις του 5-ΗΙAΑ είναι μειωμένες στο ΕΝΥ ιδιαίτερα στους ασθενείς με συχνά υπερφαγικά επεισόδια¹⁸. Επίσης ένα έτος μετά την ανάρρωση από τη νευρογενή βουλιμία τα επίπεδα του 5-ΗΙΑΑ βρέθηκαν αυξημένα¹⁹.

Στην νευρογενή βουλιμία μετά από χορήγηση m-CPP, φενφλουραμίνης, και 5-υδροξυτρυπτοφάνης αλλά όχι L-τρυπτοφάνης, η έκκριση προλακτίνης ήταν μειωμένη. Μάλιστα όσο μεγαλύτερος ήταν ο αριθμός των αναφερόμενων υπερφαγικών επεισοδίων τόσο μικρότερη ήταν η έκκριση προλακτίνης μετά από χορήγηση m-CPP και φενφλουραμίνης. Η σεροτονινεργική δυσλειτουργία στο επίπεδο του υποθαλάμου εξαφανίζεται και τα αποτελέσματα των δοκιμασιών πρόκλησης γίνονται φυσιολογικά όταν η νευρογενής βουλιμία υφεθεί. Το παραπάνω εύρημα έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι η παρατηρηθείσα δυσλειτουργία στο επίπεδο του υποθαλάμου είναι αποτέλεσμα των υπερφαγικών/καθαρτικών συμπεριφορών και των διαιτητικών περιορισμών της νευρογενούς βουλιμίας και όχι η αιτία τους. Οι συμπεριφορές αυτές μπορεί να επηρεάζουν την σύνθεση της σεροτονίνης στον εγκέφαλο και να προκαλούν την προς τα κάτω ρύθμιση των μετασυναπτικών σεροτονινεργικών υποδοχέων με αποτέλεσμα την μειωμένη έκκριση προλακτίνης. Επίσης αυτές οι συμπεριφορές μπορεί να ενεργοποιούν την υποθαμο-υποφυσιακό-επινεφριδικό άξονα με αποτέλεσμα την περαιτέρω μείωση της ευαισθησίας των σεροτονινεργικών υποδοχέων¹⁵.

Τέλος στα αιμοπετάλια έχει βρεθεί μειωμένη σύνδεση ιμιπραμίνης²⁰ και παροξετίνης¹⁰ καθώς και μειωμένη συγκέντρωση ΜΑΟ²¹ ενδείξεις δηλαδή μειωμένης σεροτονινεργικής λειτουργίας στην περιφέρεια.

Νευροαπεικονιστικά δεδομένα

Νευρογενής ανορεξία

Στην νευρογενή ανορεξία οι περισσότερες μελέτες έχουν εστιαστεί στην λειτουργία του 5-ΗΤ_2Α υποδοχέα της σεροτονίνης καθώς ο συγκεκριμένος υποδοχέας έχει συσχετιστεί με την ρύθμιση της πρόσληψης τροφής, την διάθεση, το άγχος και την δράση των αντικαταθλιπτικών σκευασμάτων²². Σε ελλειποβαρείς ασθενείς με νευρογενή ανορεξία βρέθηκε ότι παρουσιάζουν μειωμένη λειτουργία του υποδοχέα στον δεξιό μετωπιαίο φλοιό καθώς και στο βρεγματικό και οσφρητικό φλοιό αμφίπλευρα²³. Είναι ενδιαφέρον ότι η δυσλειτουργία του υποδοχέα έχει συσχετιστεί και με συγκεκριμένα συμπτώματα της νευρογενούς ανορεξίας. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι η υπολειτουργία του υποδοχέα στον αριστερό βρεγματικό φλοιό έχει σχετιστεί με τη διαταραχή της εικόνας του σώματος που είναι ένα από τα βασικά συμπτώματα της νευρογενούς ανορεξίας²⁴.

Σε ανορεκτικές ασθενείς που έχουν αναρρώσει από την διαταραχή εξακολουθεί να παρατηρείται μειωμένη λειτουργικότητα του 5-ΗΤ_2Α υποδοχέα στην μεσο-κροταφική περιοχή (συμπεριλαμβανόμενου και του ιππόκαμπου και της αμυγδαλής) και λιγότερο στην δεσμίδα του προσαγωγίου^24,25.

Ο δεύτερος υποδοχέας που έχει μελετηθεί στην νευρογενή ανορεξία είναι ο 5-ΗΤ_1Α καθώς και αυτός σχετίζεται με το άγχος, τη διάθεση, την πρόσληψη τροφής και τον έλεγχο των παρορμήσεων. Σε ανορεκτικές ασθενείς που είχαν αναρρώσει από την διαταραχή βρέθηκε ότι στην μεν ομάδα των ασθενών που έπασχαν από περιοριστικού τύπου νευρογενή ανορεξία δεν υπήρχε καμία διαφορά με την ομάδα ελέγχου, ενώ αντίθετα στην ομάδα των ασθενών που έπασχαν από νευρογενή ανορεξία καθαρτικού/υπερφαγικού τύπου υπήρχε αύξηση της δραστηριότητας του υποδοχέα σε μετασυναπτικό επίπεδο σε περιοχές του πρωμετωπιαίου, κογχομετωπιαίου, κροταφικού και βρεγματικού φλοιού, στην δεσμίδα του προσαγωγίου καθώς και αυξημένη προσυναπτική δραστηριότητα στους πυρήνες της ραφής²⁶.

Νευρογενής βουλιμία

Οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής σε ασθενείς με νευρογενή βουλιμία είναι λιγότερες από τις αντίστοιχες της νευρογενούς ανορεξίας και με λιγότερο σταθερά ευρήματα. Οι ασθενείς με νευρογενή βουλιμία δεν είχαν διαφορές στην λειτουργία του 5-ΗΤ_2Α υποδοχέα²⁷, ενώ αντίθετα ασθενείς που έχουν αναρρώσει από την διαταραχή παρουσιάζουν μειωμένη δραστηριότητα του υποδοχέα στον μέσο κογχομετωπιαίο φλοιό²⁸. Επίσης μελέτη με μικρό αριθμό πασχόντων από νευρογενή βουλιμία έδειξε μείωση του μεταφορέα της σεροτονίνης στην περιοχή του θαλάμου και του υποθαλάμου²⁹.

Σε ασθενείς που έπασχαν από νευρογενή βουλιμία βρέθηκε αυξημένη δραστηριότητα του 5-ΗΤ_1Α προσυναπτικού υποδοχέα στον μετωπιαίο και κροταφικό φλοιό στη δεσμίδα του προσαγωγίου και στους πυρήνες της ραφής³⁰. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν και σε ασθενείς που είχαν αναρρώσει από νευρογενή βουλιμία³¹.

2. Νοραδρεναλίνη

Η νοραδρεναλίνη είναι νευροδιαβιβαστής που βρίσκεται τόσο στον εγκέφαλο όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Στον εγκέφαλο τα κυτταρικά σώματα των νοραδρενεργικών νευρώνων βρίσκονται κυρίως στον υπομέλα τόπο από όπου και ξεκινούν προβολές προς διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την παθοφυσιολογία των διαταραχών πρόσληψης τροφής παρουσιάζει η προβολή της κοιλιακής δεσμίδας προς τον υποθάλαμο καθώς εκεί εδράζεται ο έλεγχος πολλών λειτουργιών που διαταράσσονται στις διαταραχές πρόσληψης τροφής. Οι σημαντικότερες από αυτές τις λειτουργίες είναι η ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος, η ρύθμιση του μεταβολικού ρυθμού, το αίσθημα της πείνας και του κορεσμού. Επίσης είναι γνωστό τόσο ότι η νοραδρεναλίνη συμμετέχει στην ρύθμιση του συναισθήματος όσο και ότι η δράση ορισμένων αντικαταθλιπτικών σκευασμάτων εντοπίζεται στην επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης από τον προσυναπτικό νευρώνα.

Στο περιφερικό νευρικό σύστημα η νοραδρεναλίνη απαντάται ως νευροδιαβιβαστής του συμπαθητικού νευρικού συστήματος που συμμετέχει στη ρύθμιση της λειτουργίας μιας πληθώρας συστημάτων όπως είναι το καρδιοαναπνευστικό συστήματος, οι ωοθήκες και τα σπλάχνα.

Έχει βρεθεί από πληθώρα μελετών ότι τόσο στην νευρογενή ανορεξία όσο και στην νευρογενή βουλιμία υπάρχει μειωμένη νοραδρενεργική λειτουργία τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Το παραπάνω εύρημα έχει αποδοθεί στην μεν νευρογενή ανορεξία στις βιολογικές αλλαγές που επιφέρει ο υποσιτισμός, στη δε νευρογενή βουλιμία στον διαλείπουσα διατροφή³². Το ενδιαφέρον των ερευνητών έχει στραφεί στην ανακάλυψη πιθανών δυσλειτουργιών στο νοραδρενεργικό σύστημα που να έχουν αιτιοπαθογενετικό ρόλο στις διαταραχές πρόσληψης τροφής.

Γονιδιακές μελέτες

Οι Urwin και συν βρήκαν ότι άτομα που είχαν το L αλλήλιο του ενζύμου Μονοαμινοξειδάση Α (ΜΑΟΑ) είχαν διπλάσιο κίνδυνο για την εμφάνιση νευρογενούς ανορεξίας περιοριστικού τύπου εάν ταυτόχρονα ήταν ομοζυγώτες για το NETpPR-L4. Το NETpPR-L4 είναι πολυμορφισμός της περιοχής εκκίνησης του γονιδίου SLC6A2 που ελέγχει την σύνθεση του μεταφορέα της νοραδρεναλίνης³³. To παραπάνω εύρημα είναι ενδεικτικό της συμμετοχής του νοραδρενεργικού συστήματος στην βιολογική βάση της νευρογενούς ανορεξίας περιοριστικού τύπου.

Θα πρέπει εδώ να τονιστεί ότι η απουσία άλλων μελετών που να αφορούν την γονιδιακή σύνδεση διαταραχών πρόσληψης τροφής και νοραδρενεργικού συστήματος δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για το αν τα άτομα που θα εμφανίσουν διαταραχή πρόσληψης τροφής έχουν κάποια γενετικά καθοριζόμενη προϋπάρχουσα δυσλειτουργία του νοραδρενεργικού συστήματος.

Νευροβιολογικές μελέτες

Τόσο στην νευρογενή ανορεξία όσο και στην νευρογενή βουλιμία έχουν βρεθεί μια σειρά από μεταβολές στην νοραδρενεργική λειτουργία οι περισσότερες από τις οποίες αποκαθίστανται όταν υφεθεί η διαταραχή.

Ειδικότερα τόσο στην νευρογενή ανορεξία όσο και στην νευρογενή βουλιμία έχει βρεθεί χαμηλότερη του φυσιολογικού βασική συγκέντρωση νοραδρεναλίνης στο πλάσμα καθώς και ελλατωμένη αύξηση της νοραδρεναλίνης σε δοκιμασίες απάντησης σε ορθοστασία, δοκιμαστικό γεύμα, σωματική άσκηση (στην νευρογενή ανορεξία) και πνευματική άσκηση (στην νευρογενή βουλιμία). Επίσης η συγκέντρωση του μεταβολίτη της νοραδρεναλίνης MHPG (3-μεθόξυ-4υδροξυφαινυλογλυκόλη) έχει βρεθεί ότι είναι χαμηλότερη του φυσιολογικού τόσο στο πλάσμα όσο και στα ούρα κυρίως σε ανορεκτικούς ασθενείς^32,15.

Στο ΕΝΥ στην νευρογενή ανορεξία έχουν βρεθεί φυσιολογικές συγκεντρώσεις νοραδρεναλίνης όταν οι ασθενείς είχαν χαμηλό βάρος και χαμηλότερες του φυσιολογικού συγκεντρώσεις όταν η μέτρηση έγινε 6 μήνες μετά την αποκατάσταση του βάρους^32,34,35. Αντίθετα στην νευρογενή βουλιμία η συγκέντρωση στη ΕΝΥ της νοραδρεναλίνης βρέθηκε χαμηλότερη του φυσιολογικού. Οι συγκεντρώσεις του MHPG βρέθηκαν χαμηλές τόσο στην νευρογενή ανορεξία όσο και στην νευρογενή βουλιμία ενώ σε ασθενείς που είχαν αναρρώσει από την πάθηση οι συγκεντρώσεις του MHPG ήταν επίσης φυσιολογικές^32,15.

Σε δοκιμασίες πρόκλησης με χορήγηση ισοπροτερενόλης παρατηρήθηκε ανώμαλη έκκριση νοραδρεναλίνης σε σταδιακά αυξανόμενες δόσεις ισοπροτερενόλης σε ανορεκτικούς ασθενείς και καθυστερημένη χρονικά απάντηση στην ουσία σε βουλιμικούς ασθενείς¹⁵.

Στο περιφερικό νευρικό σύστημα βρέθηκε τόσο σε ανορεκτικούς όσο και βουλιμικούς ασθενείς, αυξημένος αριθμός α2 αιμοπεταλιακών υποδοχέων που είναι ενδεικτικό μειωμένης ευαισθησίας των μετασυναπτικών υποδοχέων στην νοραδρεναλίνη. Το εύρημα αυτό έχει θεωρηθεί συνέπεια των διαιτητικών περιορισμών των διαταραχών πρόσληψης τροφής^32,15.

Συμπερασματικά οι νευροβιολογικές μελέτες δείχνουν ότι τόσο στην νευρογενή ανορεξία όσο και στη νευρογενή βουλιμία η νοραδρενεργική λειτουργία είναι μειωμένη τόσο στο ΚΝΣ όσο και στην περιφέρεια. Ο μικρός αριθμός μελετών που έχουν γίνει σε ασθενείς που έχουν αναρρώσει από την διαταραχή πρόσληψης τροφής παρέχει ενδείξεις ότι είναι πιθανόν σε άτομα που νόσησαν από νευρογενή ανορεξία να υπάρχει μειωμένη λειτουργία του νοραδρενεργικού συστήματος στo ΚΝΣ που δεν είναι μόνο συνέπεια του υποσιτισμού αλλά σταθερό στοιχείο της εγκεφαλικής τους λειτουργίας.

Νευροαπεικονιστικά ευρήματα

Δεν υπάρχουν μέχρι στιγμής δημοσιευμένες μελέτες που να μελετήθηκε με νευροαπεικονιστικές μεθόδους η λειτουργία του νοραδρενεργικού συστήματος σε ασθενείς με διαταραχή πρόσληψη τροφής.

3. Ντοπαμίνη

Ο ρόλος της ντοπαμίνης έχει μελετηθεί εκτενώς σε ποικίλες παθήσεις του εγκεφάλου όπως είναι η νόσος του Parkinson, και η σχιζοφρένεια. Το ενδιαφέρον για το ρόλο της ντοπαμίνης στις διαταραχές πρόσληψης τροφής συνδέεται με την συμμετοχή της στη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής, της διάθεσης, του άγχους, της δραστηριότητας, της σεξουαλικής/κοινωνικής συμπεριφοράς, της έκλυσης ορμονών και πεπτιδίων ενδοεγκεφαλικά και σε κάποιο βαθμό της επιθετικότητας. Επίσης είναι σημαντικό ότι η ντοπαμίνη είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής του συστήματος ευχαρίστησης/αμοιβής που σχετίζεται τόσο με την λήψη τροφής όσο και με άλλες δυνητικά ευχάριστες δραστηριότητες^36-38.

Γονιδιακές μελέτες

Μελέτες του πολυμορφισμού των γονιδίων των ντοπαμινεργικών υποδοχέων D₃ και D₄ δεν έδειξε να υπάρχουν διαφορές μεταξύ ανορεκτικών ασθενών και της ομάδας ελέγχου^39,40. Οι Frisch και συν.⁴¹ ανέφεραν ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στο val1158Met πολυμορφισμό του γονιδίου του ενζύμου κατεχολαμινο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT) και της νευρογενούς ανορεξίας. Tα άτομα που ήταν ομοζυγώτες για το υψηλής δραστηριότητας αλλήλιο της COMT διέτρεχαν διπλάσιο κίνδυνο για την εμφάνιση νευρογενούς ανορεξίας. Νεότερη όμως μελέτη από τους Gabrovsek και συν.⁴² δεν επιβεβαίωσαν αυτή τη σχέση.

Είναι εμφανές ότι μέχρι στιγμής ο μικρός αριθμός των μελετών που έχει πραγματοποιηθεί έχει δείξει ότι δεν υπάρχει γονιδιακή συμμετοχή στην δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού συστήματος στις διαταραχές πρόσληψης τροφής. Βέβαια μια τέτοια συμμετοχή δεν μπορεί να αποκλειστεί με σιγουριά παρά μόνο αν έχουμε επαρκή αριθμό δημοσιευμένων μελετών με συγκλίνοντα αρνητικά ευρήματα

Νευροβιολογικά ευρήματα

Στην νευρογενή ανορεξία έχουν βρεθεί μειωμένες συγκεντρώσεις ντοπαμίνης στο πλάσμα⁴³ και ομοβανιλικού οξέος στο ΕΝΥ³⁴. Σε μικρό αριθμό ανορεκτικών ασθενών που είχαν αναρρώσει από τη διαταραχή βρέθηκε ότι τα επίπεδα του ομοβανιλικού οξέος στο ΕΝΥ παρέμειναν μειωμένα ⁴⁴.

Στη νευρογενή βουλιμία μειωμένα επίπεδα ομοβανιλικού οξέος στο ΕΝΥ έχουν βρεθεί μόνο σε ασθενείς με συχνά βουλιμικά επεισόδια αλλά όχι σε ασθενείς με πιο αραιά βουλιμικά επεισόδια^15,18. Τα επίπεδα του ομοβανιλικού οξέος στο ΕΝΥ ομαλοποιούνται όταν η νευρογενής βουλιμία υφεθεί¹⁵.

Oι Brambilla και συν.⁴⁵ μέτρησαν την απάντηση της αυξητικής ορμόνης στην χορήγηση απομορφίνης, ενός εκλεκτικού αγωνιστή των D₁ και D₂ υποδοχέων. Η αύξηση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης μετά από την χορήγηση της απομορφίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που έπασχαν από νευρογενή ανορεξία τόσο του περιοριστικού όσο και του υπερφαγικού/καθαρτικού τύπου σε σύγκριση με τους ασθενείς που έπασχαν από νευρογενή βουλιμία και τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Τα παραπάνω ευρήματα για την νευρογενή ανορεξία, σύμφωνα με τους συγγραφείς, είναι πιθανόν να εξηγούνται από μειωμένη ευαισθησία των μετασυναπτικών D₂ υποδοχέων στον υποθάλαμο.

Επίσης έχει βρεθεί ότι σε βουλιμικούς ασθενείς τα αυτοαντισώματα IgG και IgM για την ντοπαμίνη είναι σε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες⁴⁶. Το παραπάνω εύρημα αν επιβεβαιωθεί και από άλλες μελέτες θέτει σημαντικά ερωτήματα σχετικά με τη συμμετοχή νευροανοσολογικών μηχανισμών στην παθοφυσιολογία των διαταραχών πρόσληψης τροφής.

Νευροαπεικονιστικά ευρήματα

Οι Keye και συν.⁴⁷ χρησιμοποιώντας ΡΕΤ σε μικρό αριθμό ανορεκτικών ασθενών που είχαν αναρρώσει από τη διαταραχή ανέφεραν ευρήματα συμβατά με μειωμένη συναπτική συγκέντρωση ντοπαμίνης ή αυξημένη πυκνότητα ή ευαισθησία των D₂/D₃ υποδοχέων στο πρόσθιο-κοιλιo ραβδωτό σώμα, εύρημα που μπορεί κατά τους συγγραφείς να ερμηνεύσει την αυξημένη σωματική δραστηριότητα που παρατηρείται σε πάσχοντες από νευρογενή ανορεξία.

Οι Tauscher και συν.²⁹ χρησιμοποιώντας SPECT βρήκαν σε βουλιμικούς ασθενείς μειωμένη διαθεσιμότητα του μεταφορέα της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα.

Συμπεράσματα

Τα ισχυρότερα δεδομένα για την συμμετοχή των νευροδιαβιβαστικών συστημάτων στην αιτιοπαθογένεια των διαταραχών πρόσληψης τροφής αφορούν μέχρι στιγμής την σεροτονίνη στην νευρογενή ανορεξία. Η σεροτονινεργική διαβίβαση σε ασθενείς που πάσχουν από νευρογενή ανορεξία περιοριστικού τύπου είναι μειωμένη. Το ενδιαφέρον είναι ότι σε ανορεκτικούς ασθενείς που είχαν αναρρώσει από την διαταραχή η δραστηριότητα του 5ΗΤ_2Α υποδοχέα είναι μειωμένη ενώ παράλληλα έχει βρεθεί αυξημένη συγκέντρωση σεροτονίνης στο ΕΝΥ. Το εύρημα αυτό οδήγησε τους Κaye και συν⁴⁸ να διατυπώσουν την υπόθεση ότι η νευρογενής ανορεξία αποτελεί μια προσπάθεια του οργανισμού που παρουσιάζει σεροτονινεργική υπερδραστηριότητα, μέσα από τον διαιτητικό περιορισμό, να μειώσει την πρόσληψη τρυπτοφάνης και κατά συνέπεια την σύνθεση σεροτονίνης στο ΚΝΣ. Η αντιμετώπιση της σεροτονινεργικής υπερδραστηριότητας σε κλινικό επίπεδο μεταφράζεται σε καλύτερο έλεγχο της τελειοθηρίας, της καταναγκαστικότητας και του άγχους που χαρακτηρίζουν την προνοσηρή προσωπικότητα των ανορεκτικών ασθενών. Οι απόψεις των συγγραφέων παρουσιάζονται αναλυτικότερα στο σχήμα 1. Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον αυτής της υπόθεσης είναι ότι γίνεται προσπάθεια να συνδεθούν βιολογικά ευρήματα τόσο με χαρακτηριστικά της προσωπικότητας των ανορεκτικών ασθενών όσο και με κάποιους από τους εκλυτικούς παράγοντες της διαταραχής, γεγονός που συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση της αιτιοπαθογένειας της νευρογενούς ανορεξίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Jimerson D and Wolfe B. Psychobiology of eating disorders. In: Annual Review of Eating Disorders part 2-2006. Wondelich S, Mitchell J, Zwaan M, Steiger H eds. Rudcliffe Publishing LTD, Oxford, 2006
2. Ricca V, Nacmias B, Boldrini M et al. Psychopathological traits and 5HT(2A) receptor promoter polymorphism (-1438 G/A) in patients suffering from anorexia nervosa and bulimia nervosa. Neuroscience Letters. 2004; 365:92-96
3. Fuentes JA, Lauzurica N, Hurtado A et al. Analysis of the 1438G/A polymorphism of the 5-HT2A serotonin receptor gene in bulimia nervosa patients with or without a history of anorexia nervosa. Psychiatric Genetics.2004;14:07-109
4. Cambell DA, Sundaramurthy D, Markham AF, Pieri LF. Lack of association between 5-HT2A gene promoter polymporhism and suscedibility to anorexia nervosa.Lancet.1998; 351:499
5. Hu X, Giotakis O, Li T et al. Association of the 5HT2C gene with susceptibility and minimum body mass index in anorexia nervosa. Neuroreport. 2003; 14: 781-783
6. Schmidt U. Aetiology of eating disorders in the 21st century. New answers to old questions. Eur Child Adol Psychiatry. 2003; 12(suppl 1): 30-37
7. Hinney A, Barth N, Ziegler A, von Prittwitz S, Hamann A, Hennighausen K et al. Serotonin transporter gene-linked polymorphic region: allele distributions in relationship to body weight and in anorexia nervosa. Life Sci. 1997;61(21): 295-303.
8. Di Bella DD, Catalano M, Cavaleini MC, Ribolti C, Bellodi L. Serotonin transporter linked polymorphic region in anorexia nervosa and bulimia nervosa. Mol Psychiatry. 2000 May;5(3):233-4
9. Matsushita S, Suzuki K, Murayama M, Nishiguchi N, Hishimoto A, Takeda et al Serotonin transporter regulatory region polymorphism is associated with anorexia nervosa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004;128(1):114-7.
10. Steiger H, Joober R, Israel M, Young SN, Ng Ying Kin NM, et al. The 5HTTLPR polymorphism, psychopathologic symptoms, and platelet [3H-] paroxetine binding in bulimic syndromes. Int J Eat Disord. 2005 Jan;37(1):57-60
11. Askenazy F, Candito M, Caci H, Myquel M, Chambon P, Darcourt G, Puech AJ, Whole blood serotonin content, tryptophan concentrations and impulsivity in anorexia nervosa. Biol Psychiatry, 1998; 43:188-195
12. Gerner PH, Cohen DL, Fairbanks L, Anderson GM, Young JG, Scheinin M, et al CSF neurochemistry of women with anorexia nervosa and normal women. Am J Psychiatry, 1984; 141:948-949
13. Kaye WH, Ebert MH, Gwirtsman HE, Weiss SR. Differences in brain serotonergic metabolism between non bulimic and bulimic patients with anorexia nervosa. Am J Psychiatry, 1984; 141: 1598-1601
14. Kaye WH, Gwirtsman HE, George DT, Ebert MH. Altered serotonin activity in anorexia nervosa after long-term restoration. Arch Gen Psychiatry 1991a; 48: 556-562
15. Brewerton T, Steiger H. Neurotrasmitter dysregulation in Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa and Binge Eating Disorder. In Clinical Handbook of Eating Disorders (Brewerton T ed), 2004
16. Weizman R, Carmi M, Tyano S, Apter A, Rehavi M. High affinity [3H]imipamine binding and serotonin uptake to platelets of adolescent females suffering from anorexia nervosa. Life Sci, 1986b; 38:1235-1242
17. Finocchiaro LM, Polack E, Nahmod VE, Glikin GC. Cultured peripheral blood mononuclear leukocytes from anorexia nervosa patients are refractory to visible light. Life Sci, 1995; 57: 559-569
18. Jimerson DC, Lesem MD, Kaye WH, Brewerton TD. Low serotonin and dopamine metabolite concentrations in CSF from bulimic patients with frequent binge episodes. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49:132-138
19. Kaye WH, Greeno CG, Moss A, Fernstrom J, Fernstrom M, Linefeld LR, Weltzin TE, Mann JJ. Alterations in serotonin activity and psychiatric symptoms after recovery from bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry, 1998; 55: 927-935
20. Marazziti D, Macchi E, Rotondo A, Placidi GF, Cassano GB. Involment of serotonin system in bulimia. Life Sci, 1988; 43: 2123-2126
21. Hallman J, Sakurai E, Oreland L. Blood platelet monoamine oxidase activity, serotonin uptake and release rates in anorexia and bulimia patients and in healthy controls. Acta Psychiatr Scand, 1989; 81:73-77
22. Βarnes NM, Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology, 1999; 38(8): 1083-1152
23. Audenaert K, Van Laere K, Dumont F, Vaeraet M, Goethals I, Slegers G,et al. Decreased 5HT2a receptor binding in patients with anorexia nervosa. J Nucl Med, 2003; 44(2): 163-169
24. Bailer UF, Price JC, Meltzer CC, Mathis CA, Frank GK, Weissfeld L et al. Altered 5HT2a receptor binding after recovery from bulimia-type anorexia nervosa: relationships to harm avoidance and drive for thinness. Νeuropsychopharmacology. 2004; 29(6): 1143-1155
25. Frank GK, Kaye WH, Meltzer CC, Price JC, Greer P, McConaha C et al. Reduced 5HT2a receptor binding after recovery from anorexia nervosa. Biol Psychiatry, 2002; 52: 896-906
26. Bailer UF, Frank GK, Henry SE, Price JC, Meltzer CC, Weissfeld L et al. Altered brain serotonin 5-HT1A receptor binding after recovery from anorexia nervosa measured by positron emission tomography and [carbonyl11C] WAY-100635. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(9): 1032-41
27. Goeathals I, Vervaet M, Audenaert K, Van de Wiele C, Ham H, Vandecapelle M et al. Comparison of cortical 5-HT2A receptor binding in bulimia nervosa patients and healthy volunteers. Am J Psychiatry, 2004; 161(10): 1916-1918.
28. Kaye WH, Frank GK, Meltzer CC, Price JC, McConaha CW, Vogel V et al. Altered serotonin 2A receptor activity in women who have recovered from bulimia nervosa. Am J Psychiatry, 2001; 158(7): 1152-1155
29. Tauscher J, Pirker W, Willeit M, de Zwaan M, Bailer U, Neumeister A, et al. [123I] beta-CIT and single photon emission computed tomography reveal reduced brain serotonin transporter availability in bulimia nervosa. Biol Psychiatry. 2001; 49(4): 326-32.
30. Tiihonen J, Keski-Rahkonen A, Lopponen M, Muhonen M, Kajander J, Allonen T et al Brain serotonin 1A receptor binding in bulimia nervosa. Biol Psychiatry. 2004, 15; 55(8): 871-873
31. Kaye WH, Bailer UF, Frank GK, Wagner A, Henry SE. Brain imaging of serotonin after recovery from anorexia and bulimia nervosa. Physiol Behav. 2005 15; 86(1-2): 15-7.
32. Pirke KM. Central and peripheral noradrenalin regulation in eating disorders. Psychiatry Res.1996; 62: 43-49
33. Urwin RE, Bennetts BH, Wilcken B, Lambroboulos B, Beumont PJ, Russell JD et al. Gene-gene interaction between the monoamine oxidase A gene and solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, noradrenalin) member 2 gene in anorexia nervosa (restrictive subtype). Eur J Hum Genet.2003; 11(12): 945-950
34. Kaye WH, Ebert MH, Raleigh M, Lake CR. Abnormalities in CNS monoamine metabolism in anorexia nervosa. Arch Gen Psychiatry. 1984; 40:1001-1006
35. Kaye WH, Jimerson DC, Lake CR, Ebert MH. Altered norepinephrine metabolism following long-term weight recovery in patients with anorexia nervosa. Psychiatry Res. 1985; 14: 333-342
36. Ηoebel BG. Brain neurotransmitters in food and drug reward. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133-1150
37. Schultz W. Reward signaling by dopamine neurons. Neuroscientist. 2001; 7: 293-302
38. Dayan P, Balleine BW. Reward, motivation and reinforcement learning. Neuron.2002; 36: 285-298
39. Bruins-Slot L, Gorwood P, Bouvard M, Blot P, Ades J, Feingold J, Schwartz JC, Mouren-Simeoni MC. Lack of association between anorexia nervosa and D3 dopamine receptor gene. Biol Psychiatry. 1998; 43: 76-78
40. Hinney A, Schneider J, Ziegel A, Lehmkuln G, Poustka F, Scmidt MH et al. No evidence for involvement of polymorphisms of the dopamine D4 receptor gene in anorexia nervosa underweight and obesity. Am J Med Gen.1999; 88:594-597
41. Frisch A, Laufer N, Danziger Y et al. Association of anorexia nervosa with the high activity allele of the COMT gene: a family based study in Israeli patients. Mol Psychiatry. 2001; 6: 2443-245
42. Gabrovsek M, Brecelj-Anderluh M, Bellodi L et al. Combined family trio and case control analysis of the COMT Val1158Met polymorphism in European patients with anorexia nervosa. Am J Med Gen. 2004; 124B: 68-72
43. Gross HA, Lake CR, Ebert MH, Ziegel MG, Kopin IJ. Catecholamine metabolism in primary anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 49: 805-809
44. Kaye WH, Frank GK, McConaha C. Altered dopamine activity after recovery from restricting-type anorexia nervosa. Neuropsychopharmacology. 1999 Oct; 21(4): 503-6
45. Brambilla F, Bellodi L, Arancio C, Ronchi P, Limonta D. Central dopaminergic function in anorexia and bulimia nervosa: a psychoneuroendocrine approach. Psychoneuroendocrinology. 2001 May; 26(4): 393-409.
46. Corcos M, Atgar F, Levy-Soussan P, Avrameas S, Guilbert B, Cayol V, Jeammet P. Bulimia Nervosa and autoimmunity. Psychiatry Res. 1999; 87: 77-82
47. Kaye W, Wagner A, Frank G, Bailer U. Review of brain imaging in anorexia and bulimia nervosa. In Annual Review of Eating Disorders part 2-2006. Wondelich S, Mitchell J, Zwaan M, Steiger H Eds. Rudcliffe Publishing LTD, Oxford, 2006
48. Kaye W, Frank G, Bailer U, Henry S. Neurobiology of Anorexia Nervosa: Clinical implications of alterations of the function of serotonin and other neuronal systems. Int J Eat Disord, 2005; 37: S15-S19