Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια-Πού βρισκόμαστε σήμερα;
ΣΠΕΓΓΟΣ Κ.
Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών

Περίληψη
Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν ανεξαρτήτως αιτιολογίας μια σημαντικότατη ομάδα νευρολογικών παθήσεων που αφορά άμεσα ή έμμεσα ένα πολύ μεγάλο μέρος του πληθυσμού. Τα δημογραφικά στοιχεία και η προδιαγραφόμενη γήρανση του πληθυσμού των χωρών του δυτικού κόσμου υποδηλώνουν μια μελλοντική αύξηση του αριθμού των πασχόντων καθιστώντας έτσι την σε πολλαπλά επίπεδα αντιμετώπιση των ΑΕΕ ιατρική και κοινωνικοπολιτική προτεραιότητα. Σε ότι αφορά την αντιμετώπιση των οξέων ισχαιμικών ΑΕΕ, η καθιέρωση της θρομβόλυσης αποτελεί θεμέλιο της θεραπείας και οδηγό για το μέλλον. Αντίθετα οι ελπίδες για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση των ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών με την ενδοφλέβια χορήγηση παράγοντα VII της πήξης διαψεύστηκαν περιορίζοντας θεαματικά τη δυνατότητα θεραπευτικής παρέμβασης στην ομάδα των ασθενών αυτών. Αναφορικά με την πρόληψη σε πρωτογενές και δευτερογενές επίπεδο καθίσταται πλέον σαφής η ανάγκη επιθετικής προσέγγισης και αποτελεσματικής ρύθμισης όσο το δυνατόν περισσότερων παραγόντων κινδύνου. Η απλή χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών πλέον δεν αρκεί. Η χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων σε ασθενείς που έχουν υποστεί ΑΕΕ ακόμη κι ένα δεν παρουσιάζουν υπέρταση και οπωσδήποτε σε όσους ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης έχει απόλυτη ένδειξη. Χαρακτηριστική είναι και η ευνοϊκή δράση της χορήγησης στατίνης για τη ρύθμιση των επιπέδων χοληστερίνης. Πέραν της πολυσύνθετης πλέον θεραπείας πρόληψης σημαντική είναι η πρόοδος στη διαγνωστική των ΑΕΕ, η οποία πλέον αφενός επιτρέπει την ταχεία και αξιόπιστη απεικόνιση της αγγειακής εγκεφαλικής βλάβης και αφετέρου επιτρέπει την αποσαφήνιση του αιτιοπαθογενετικού μηχανισμού των ΑΕΕ βοηθώντας σημαντικά στην επιλογή της πιο κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής. Η ολοκληρωμένη αντιμετώπιση και φροντίδα ασθενών με ΑΕΕ δεν περιορίζεται στα παραπάνω. Ολοένα και περισσότερη σημασία αποδίδεται στην αντιμετώπιση και επιτυχή ρύθμιση των επιπλοκών που μπορεί να εμφανιστούν μετά την εκδήλωση ΑΕΕ. Εκτός των επιληπτικών κρίσεων και της αγγειακής άνοιας μεγάλη σημασία έχει και η εκδήλωση κατάθλιψης που επηρεάζει και επιβαρύνει την ποιότητα της ζωής των ασθενών. Το εξαιρετικά ενδιαφέρον αυτό θέμα πραγματεύεται η σημερινή ημερίδα του συλλόγου ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ. Εγκέφαλος 2008, 45(4):197-201.

Λέξεις κλειδιά: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, θεραπεία, πρόληψη, διάγνωση.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ως Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (ΑΕΕ) ορίζεται κάθε οξείας έναρξης εστιακή ή γενικευμένη διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας που διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες και οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια. Τα ΑΕΕ αποτελούν στις χώρες του Δυτικού Κόσμου έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες νοσηρότητας και θνησιμότητας, ενώ σε παγκόσμια κλίμακα αποτελούν τη δεύτερη κατά σειρά αιτία θανάτου και μακράν τη συνηθέστερη αιτία μόνιμης αναπηρίας. Το οικονομικό κόστος που επιφέρει ένα ΑΕΕ εκτιμάται πως κυμαίνεται μεταξύ 95.000 και 225.000 δολαρίων. Εάν πέραν των οικονομικών επιπτώσεων αναλογιστεί κανείς και τον αντίκτυπο των ΑΕΕ σε οικογενειακό και ευρύτερο κοινωνικό επίπεδο, είναι εύκολο να αντιληφθεί για το μέγεθος του προβλήματος που επιφέρουν τα αγγειακά νοσήματα του εγκεφάλου στο σύνολο τους.

Στις ΗΠΑ με πληθυσμό της τάξης των 300 εκατομμυρίων κατοίκων υπολογίζεται ότι συμβαίνουν κάθε χρόνο περίπου 700.000 ΑΕΕ. Εκτιμάται πως τα 500.000 είναι πρωτοεμφανιζόμενα, ενώ στις υπόλοιπες 200.000 περιπτώσεις πρόκειται για υποτροπές. Στα 240.000 ετησίως υπολογίζονται τα παροδικά ισχαιμικά ΑΕΕ, τα οποία σε πολλές περιπτώσεις αποτελούν προάγγελο επερχόμενου σοβαρού ΑΕΕ και για το λόγο αυτό αποκτούν εξαιρετική σημασία. Κατά αναλογία στη χώρα μας πιστεύεται ότι σχεδόν 25.000 Έλληνες κάθε χρόνο εκδηλώνουν ΑΕΕ, οι 6.500 για τουλάχιστον δεύτερη φορά. Τα παροδικά ισχαιμικά ΑΕΕ στη χώρα μας ίσως να ξεπερνάν τα 8.000 ετησίως. Είναι προφανές λοιπόν το μέγεθος του προβλήματος των ΑΕΕ στη χώρα μας, ένα πρόβλημα το οποίο όμως μέχρι στιγμής έχει μάλλον υποβαθμιστεί τόσο από την πολιτεία, τον γενικό πληθυσμό, αλλά και από τον ίδιο τον ιατρικό κόσμο.

Είναι γνωστό ότι οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση ΑΕΕ είναι σχεδόν ταυτόσημοι με τους κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Πέραν της ηλικίας και του ανδρικού φύλου που αποτελούν τους σημαντικότερους μη τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου, η αρτηριακή υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελούν τους σπουδαιότερους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου, γεγονός που καθιστά την αποτελεσματική ρύθμιση τους ως πρώτη προτεραιότητα στα πλαίσια της πρόληψης ΑΕΕ. Η υπερλιπιδαιμία, το κάπνισμα, η κολπική μαρμαρυγή, η παχυσαρκία, το θετικό οικογενειακό ιστορικό, το ιστορικό στεφανιαίας νόσου, περιφερικής αρτηριοπάθειας ή στένωσης της καρωτίδας αποτελούν επιπλέον επιβαρυντικούς παράγοντες οι οποίοι θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και να μελετώνται στα πλαίσια της διερεύνησης ασθενών με ΑΕΕ.

Όταν γίνεται λόγος για ΑΕΕ κατά κανόνα νοούνται τα ισχαιμικά ΑΕΕ, τα οποία με ποσοστό περίπου 80% αποτελούν τη συντριπτική πλειονότητα των ΑΕΕ. Σύμφωνα με τα καθιερωμένα αιτιοπαθογενετικά διαγνωστικά κριτήρια TOAST, τα ισχαιμικά ΑΕΕ διακρίνονται σε πέντε υποκατηγορίες: (1) αθηροθρομβωτικά ΑΕΕ λόγω αθηρωματικής νόσου των μεγάλων αγγείων και ιδίως της έσω καρωτίδας που αποτελούν περίπου το 30%, (2) καρδιοεμβολικά ΑΕΕ κυρίως σε έδαφος κολπικής μαρμαρυγής ή άλλων καρδιογενών εμβολών που κι αυτά προκαλούν σχεδόν το 30% του συνόλου των ΑΕΕ, (3) τα κενοχωριώδη ισχαιμικά έμφρακτα λόγω λιποϊαλίνωσης των μικρών αρτηριών του εγκεφάλου ασθενών με αρρύθμιστη αρτηριακή υπέρταση και/ή σακχαρώδη διαβήτη, (4) άλλης, καθορισμένης αιτιολογίας ισχαιμικά ΑΕΕ, όπως π.χ. στα πλαίσια αγγειίτιδας, συστηματικών νοσημάτων, θρομβοφιλίας, κλπ και τέλος (5) ασαφούς αιτιολογίας ΑΕΕ, των οποίων το αίτιο δεν μπορεί να καθοριστεί παρά τη διενέργεια του σχετικού διαγνωστικού ελέγχου.

Στα αιμορραγικά ΑΕΕ που αποτελούν περίπου το 20% του συνόλου των ΑΕΕ συγκαταλέγονται οι ενδοεγκεφαλικές και οι υπαραχνοειδείς αιμορραγίες. Οι ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες οφείλονται στη συντριπτική τους πλειονότητα σε ρήξη των μικροανευρυσμάτων του Charcot που σχηματίζονται στις διατιτραίνουσες αρτηρίες και εντοπίζονται κυρίως στα βασικά γάγγλια, το στέλεχος και την παρεγκεφαλίδα. Παρατηρούνται ως επί το πλείστον σε αρρύθμιστους υπερτασικούς ασθενείς και συνήθως χαρακτηρίζονται από σοβαρό και οξέως εγκατεστημένο κλινικό έλλειμμα. Οι υπαραχνοειδείς αιμορραγίες που οφείλονται σε ρήξη ανευρυσμάτων του κύκλου του Willis παρατηρούνται συνήθως σε ηλικιακά νεότερα άτομα και χαρακτηρίζονται από την αιφνίδια εγκατάσταση οξύτατης κεφαλαλγίας.

Στα πλαίσια του διαγνωστικού ελέγχου των ΑΕΕ πρωτεύοντα ρόλο παίζει η απεικόνιση που αφενός αποσκοπεί στην εντόπιση και τον χαρακτηρισμό της βλάβης (ισχαιμική ή αιμορραγική) και αφετέρου παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την αιτιοπαθογένεια των ΑΕΕ. Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου αποτελεί την εξέταση εκλογής στην οξεία φάση ενός ΑΕΕ, παρέχοντας αξιόπιστη πληροφορία σχετικά με τη φύση της βλάβης. Η μαγνητική τομογραφία υπερέχει σαφώς στην απεικόνιση βλαβών του οπισθίου βόθρου και στην άμεση απεικόνιση ισχαιμικών βλαβών τις πρώτες κιόλας ώρες με τη βοήθεια ακολουθιών διάχυσης (DWI). Για την απεικόνιση τυχόν βλαβών των αγγείων του εγκεφάλου υπάρχει η δυνατότητα επιλογής μεταξύ υπολογιστικής και μαγνητικής αγγειογραφίας. Σε ειδικές περιπτώσεις μπορεί να προτιμηθεί η επεμβατική λύση της ψηφιακής αφαιρετικής αγγειογραφίας που σαφώς υπερέχει στην απεικόνιση των μικρότερων αρτηριακών κλάδων και των διαφόρων δυσπλασιών. Για τη μελέτη της εξωκράνιας μοίρας των αρτηριών του εγκεφάλου κατά κανόνα αρκεί ο υπερηχογραφικός τους έλεγχος. Απαραίτητος κρίνεται και ταυτόχρονος καρδιολογικός έλεγχος με ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχοκαρδιογράφημα (διαθωρακικό ή διοισοφάγειο), χόλτερ ρυθμού και αρτηριακής πίεσης, προκειμένου αφενός να αποκλειστεί ή να τεκμηριωθεί καρδιοεμβολικής αιτιολογίας (κολπική μαρμαρυγή, ενδοκοιλιακοί θρόμβοι, υποκινησία τοιχώματος κλπ) ΑΕΕ και αφετέρου να διαπιστωθεί τυχόν συνυπάρχουσα, όμως κλινικά βουβή καρδιακή νόσος. Απαραίτητος κρίνεται ο εργαστηριακός έλεγχος για τη διερεύνηση πιθανού σακχαρώδους διαβήτη, δυσλιπιδιαμίας και υπερομοκυστεϊναιμίας. Σε νεαρής ηλικίας ασθενείς κρίνεται αναγκαίος ο επιπλέον κολλαγονικός και θρομβοφιλικός έλεγχος.

Σε ό,τι αφορά τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ έχει πλέον και πέρα από κάθε αμφισβήτηση τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θρομβόλυσης με την ενδοφλέβια χορήγηση ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (rtPA) εντός των πρώτων τριών ωρών από την εγκατάσταση του επεισοδίου. Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι υπό προϋποθέσεις και σε αυστηρά επιλεγμένους ασθενείς μπορεί να διευρυνθεί το χρονικό αυτό παράθυρο φτάνοντας ακόμη και τις έξι ώρες. Σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας τα αρχικά αισιόδοξα μηνύματα σχετικά με την ευεργετική δράση της άμεσης ενδοφλέβιας χορήγησης παράγοντα VII της πήξης δυστυχώς διαψεύστηκαν πλήρως. Αναφορικά με την αντιμετώπιση της υπαραχνοειδούς αιμορραγίας λόγω ρήξης ανευρύσματος αποδεδειγμένα το προβάδισμα έχουν πλέον οι ενδοαυλικές μέθοδοι.

Στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης ΑΕΕ ιδιαίτερο βάρος θα πρέπει να δοθεί στην διερεύνηση και αντιμετώπιση τυχόν αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδους διαβήτη και υπερχοληστεριναιμίας. Εξυπακούεται ότι θα πρέπει να συστηθεί η διακοπή του καπνίσματος, η ελάττωση του σωματικού βάρους και η τακτική φυσική άσκηση. Η εξισορροπημένη διατροφή και η ήπια κατανάλωση αλκοόλ θα πρέπει επίσης να επισημανθεί. Θα πρέπει να αποφεύγεται η λήψη αντισυλληπτικών δισκίων από γυναίκες υψηλού κινδύνου. Το ενδεχόμενο ενδαρτηρεκτομής θα πρέπει να συζητηθεί σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής στένωσης >60% της έσω καρωτίδας. Η χορήγηση αντιπηκτικών από του στόματος ενδείκνυται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (ηλικία >75 ετών, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση) με κολπική μαρμαρυγή. Τέλος σκόπιμη κρίνεται και η διερεύνηση για πιθανό σύνδρομο υπνικής άπνοιας σε άτομα που αναφέρουν έντονο ροχαλητό και πιθανές άπνοιες κατά τη διάρκεια του ύπνου.

Στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης, δηλαδή σε άτομα που έχουν ήδη υποστεί ισχαιμικό ΑΕΕ έχει απόλυτη ένδειξη η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών. Τα αντιπηκτικά έχουν μόνο ένδειξη σε περιπτώσεις κολπικής μαρμαρυγής. Η χορήγηση αντιυπερτασικών και πιο συγκεκριμένα αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου έχει ένδειξη ανεξαρτήτως των τιμών αρτηριακής πίεσης, οι οποίες γενικότερα δε θα πρέπει να ξεπερνούν τα 120/80mmHg. Στις περισσότερες περιπτώσεις υπερτασικών ασθενών είναι αναγκαία η συγχορήγηση τουλάχιστον δύο αντιυπερτασικών ουσιών. Ευεργετική δράση σε ό,τι αφορά τον κίνδυνο υποτροπής και εκδήλωσης στεφανιαίων συμβαμάτων έχει και η χορήγηση στατίνης για τον αποτελεσματικό έλεγχο των επιπέδων χοληστερόλης. Απαραίτητος είναι και ο αυστηρός έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης. Επιβάλλεται η διακοπή του καπνίσματος, η ελάττωση του σωματικού βάρους και η τακτική φυσική άσκηση. Η ανάγκη εξισορροπημένης διατροφής καθώς και η ήπια κατανάλωση αλκοόλ θα πρέπει επίσης να επισημανθούν. Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομής έχει ένδειξη σε περιπτώσεις συμπτωματικής στένωσης >50% της έσω καρωτίδας.

Τέλος, δε θα πρέπει να ξεφύγουν της προσοχής μας οι όψιμες επιπλοκές των ΑΕΕ. Αρκετά συχνά παρατηρούνται επιληπτικές κρίσεις, ιδίως σε ασθενείς με φλοιώδους εντόπισης αγγειακές βλάβες. Κεφαλαιώδους σημασίας τόσο για τους ίδιους τους ασθενείς και το άμεσο περιβάλλον τους, όσο και για το ευρύτερο κοινωνικό σύνολο είναι η εμφάνιση άνοιας μετά από ΑΕΕ. Η έκπτωση των ανώτερων νοητικών λειτουργιών αποδίδεται είτε σε συγκεκριμένης, "στρατηγικής" εντόπισης μονήρη έμφρακτα, ή σε πολλαπλά έμφρακτα ή πολύ συχνά σε διάχυτη μικροϊσχαιμική εγκεφαλοπάθεια. Ίσως όμως πιο σημαντική και από την άνοια, να είναι η εμφάνιση κατάθλιψης μετά από ΑΕΕ. Πρόκειται για ένα μείζον πρόβλημα που τα τελευταία χρόνια έχει μπει στο επίκεντρο του επιστημονικού ενδιαφέροντος και αποτελεί το κεντρικό θέμα της εξαιρετικής αυτής ημερίδας.

Κλείνοντας λοιπόν αυτή τη σύντομη εισαγωγή θα πρέπει να επισημάνουμε ότι οι ασθενείς με ΑΕΕ έχουν ανάγκη στενής ιατρικής παρακολούθησης τόσο στην οξεία, όσο και στη χρόνια φάση, ολοκληρωμένου διαγνωστικού ελέγχου, αποτελεσματικής ρύθμισης όλων των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου, συνεπούς και συστηματικής λήψης της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής αγωγής και καλής ενημέρωσης Αυτό το τελευταίο φυσικά ισχύει και για όλους όσους επαγγελματικά έρχονται σε επαφή με την πολυπληθή αυτή ομάδα ασθενών. Ιδιαίτερη σημασία θα πρέπει να αποδοθεί τόσο από τους Νευρολόγους και Ψυχιάτρους, όσο κι από όλες τις ιατρικές ειδικότητες στην κατάθλιψη που κάνει την εμφάνιση της σε ασθενείς με ιστορικό αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management-Update 2003. Cerebrovascular Disease 2003; 16:311-337.

Steiner T, Kaste M, Forsting M, Mendelow D, Kwiecinski H, Szikora I, Juvela S, Marchel A, Chapot R, Cognard C, Unterberg A, Hacke W: Recommendations for the management of intracranial haemorrhage-part I: spontaneous intracerebral haemorrhage. The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2006; 22:294-316.

Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007; 38:1655-1711.

Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, Degraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL: Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37:1583-1633.

Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schwamm LH, Tomsick T: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37:577-617.

Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JN, Lovelock CE, Binney LE, Bull LM, Cuthbertson FC, Welch SJ, Bosch S, Carasco-Alexander F, Silver LE, Gutnikov SA, Mehta Z: Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007; 370:1432-1442.

NINDS rt-PA Stroke Study Group: A systems approach to immediate evaluation and management of hyperacute stroke. Experience at eight centers and implications for community practice and patient care. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke Study Group. Stroke 1997; 28:1530-1540.

Kidwell C, Chalela J, Saver J, S S, Hill M, Demchuk A, Butman J, Patronas N, Alger J, Latour L, Luby M, Baird A, Leary M, Tremwel M, Ovbiagele B, Fredieu A, Suzuki S, Villablanca J, Davis S, Dunn B, Todd J, Ezzeddine M, Haymore J, Lynch J, Davis L, Warach S: Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage. JAMA 2004; 292:1923-1830.

Schellinger PD, Fiebach JB: Intracranial hemorrhage: the role of magnetic resonance imaging. Neurocrit Care 2004; 1:31-45.

Oppenheim C, Lamy C, Touze E, Calvet D, Hamon M, Mas JL, Meder JF: Do transient ischemic attacks with diffusion-weighted imaging abnormalities correspond to brain infarctions? AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27:1782-1787.

Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F: Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282:2003-2011.

Nederkoorn P, van der Graaf Y, Hunink M: Duplex ultrasound and magnetic resonance angiography compared with digital subtraction angiography in carotid artery stenosis: a systematic review. Stroke 2003; 34:1324-1332.

Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Manolis A, Nilsson PM, Redon J, Struijker-Boudier HA, Viigimaa M, Adamopoulos S, Bertomeu V, Clement D, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, O'Brien E, Ponikowski P, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of H, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of C: 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28:1462-1536.

Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul P: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: Systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35:2902-2909.

Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

Progress collaborative group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033-1041.

Chobanian A, Bakris G, Black H, Cushman W, Green L, Izzo J, Jones D, Materson B, Oparil S, Wright J, Roccella E: The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560-2572.

Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch K, Zivin J: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:549-559.

Bassetti CL: Sleep and stroke. Semin Neurol 2005; 25:19-32.

Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.

Chimowitz M, Lynn M, Howlett-Smith H, Stern B, Hertzberg V, Frankel M, Levine S, Chaturvedi S, Kasner S, Benesch C, Sila C, Jovin T, Romano J: Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005; 352:1305-1316.

Diener H, Bogousslavsky J, Brass L, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht H: Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:331-337.

Algra A: Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6:115-124.

Rothwell P, Eliasziw M, Gutnikov S, Warlow C, HJM B, for the Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration: Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004; 363:915-924.

Mas JL, Chatellier G, Beyssen B, Branchereau A, Moulin T, Becquemin J-P, Larrue V, Lievre M, Leys D, Bonneville J-F, Watelet J, Pruvo J-P, Albucher J-F, Viguier A, Piquet P, Garnier P, Viader F, Touze E, Giroud M, Hosseini H, Pillet J-C, Favrole P, Neau J-P, Ducrocq X, for the EVA-3S Investigators: Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis. New England Journal of Medicine 2006; 355:1660-1671.

Ringleb PA, Allenberg JR, Berger J, Bruckmann H, Eckstein HH, Fraedrich G, Hartmann M, Hennerici M, Jansen O, Klein G, Kunze A, Marx P, Niederkorn K, Schmiedt W, Solymosi L, Stingele R, Zeumer H, Hacke W: 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:1239-1247.

Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Kulkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G: Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369:275-282.

Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, Bogousslavsky J, Davalos A, Eliasziw M, Fischer M, Furlan A, Kaste M, Lees KR, Soehngen M, Warach S: The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; 36:66-73.

Adams HP, Jr., Effron MB, Torner J, Davalos A, Frayne J, Teal P, Leclerc J, Oemar B, Padgett L, Barnathan ES, Hacke W: Emergency Administration of Abciximab for Treatment of Patients With Acute Ischemic Stroke: Results of an International Phase III Trial. Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke 2008; 39:87-99.

Hackett ML, Anderson CS: Predictors of depression after stroke: a systematic review of observational studies. Stroke 2005; 36:2296-2301.

Paolucci S, Gandolfo C, Provinciali L, Torta R, Toso V: The Italian multicenter observational study on post-stroke depression (DESTRO). J Neurol 2006; 253:556-562.

Linden T, Blomstrand C, Skoog I: Depressive disorders after 20 months in elderly stroke patients: a case-control study. Stroke 2007; 38:1860-1863.

Thomas SA, Lincoln NB: Factors relating to depression after stroke. Br J Clin Psychol 2006; 45:49-61.

Kauhanen M, Korpelainen JT, Hiltunen P, Brusin E, Mononen H, Maatta R, Nieminen P, Sotaniemi KA, Myllyla VV: Poststroke depression correlates with cognitive impairment and neurological deficits. Stroke 1999; 30:1875-1880.

van de Meent H, Geurts AC, Van Limbeek J: Pharmacologic treatment of poststroke depression: a systematic review of the literature. Top Stroke Rehabil 2003; 10:79-92.

Hackett ML, Anderson CS, House AO: Management of depression after stroke: a systematic review of pharmacological therapies. Stroke 2005; 36:1098-1103.