Ενδοκοιλιακή αιμορραγία προωρότητας-Υδροκέφαλος
ΑΛΕΞΙΟΥ Γ.Α., ΓΟΥΒΙΑΣ Θ.Χ. , ΣΦΑΚΙΑΝΟΣ Γ., ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ Ν.
Νευροχειρουργική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα

Περίληψη
Η ενδοκοιλιακή αιμορραγία είναι σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης. Στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται αναφορά στα νεότερα δεδομένα σχετικά με την ταξινόμηση και αιτιοπαθογένεια της αιμορραγίας προωρότητας. Επίσης γίνεται αναφορά στους ως τώρα γνωστούς παράγοντες κινδύνους και στη συμβολή των νεότερων μεθόδων διάγνωσης και πρόγνωσης. Τέλος γίνεται αναφορά στις τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές και στις προσπάθειες πρόληψης της. Εγκέφαλος 2010, 47(1):43-48.

Λέξεις κλειδιά: Ενδοκοιλιακή αιμορραγία, προωρότητα, υδροκέφαλος.

Εισαγωγή

Η ενδοκοιλιακή αιμορραγία (ΕΑ) και η περικοιλιακή αιμορραγία (ΠΕ) είναι σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (VLBW). Περισσότερα από 50% των επεισοδίων αιμορραγίας συμβαίνουν στο 1ο 24ωρο ζωής και λιγότερο από 5% αυτών συμβαίνουν μετά την 4η ημέρα.¹ Ο κίνδυνος εμφάνισης είναι αντιστρόφως ανάλογος της ηλικίας κύησης και κυμαίνεται από 7 έως 23%. Περίπου το 1/3 των VLBW νεογνών με ΕΑ θα αναπτύξουν μεθαιμορραγικό υδροκέφαλο λόγω απόφραξης του κοιλιακού συστήματος ή των σημείων απορρόφησης του ΕΝΥ και 15% αυτών θα χρειαστούν τοποθέτηση κοιλιο-περιοναϊκής βαλβίδας².

Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανασκόπηση των σύγχρονων δεδομένων σχετικά με την επιδημιολογία, την αιτιοπαθογένεια, τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΕΑ και τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτής και των επιπλοκών της.

Ταξινόμηση

Η ενδο-περικοιλιακή αιμορραγία μπορεί να ταξινομηθεί σε 4 βαθμίδες (Ταξινόμηση κατά Papile's). Η κατάταξη αυτή, η οποία είναι χρήσιμη για προγνωστικούς λόγους, βασίζεται στα απεικονιστικά ευρήματα και όχι στην παθοφυσιολογία.

Grade I: Υποϋπενδυματική αιμορραγία

Grade II: Ενδοκοιλιακή αιμορραγία χωρίς διάταση των κοιλιών

Grade III: Ενδοκοιλιακή αιμορραγία με διάταση των κοιλιών

Grade IV: Ενδοκοιλιακή και ενδοπαρεγχυματική αιμορραγία

Παθογένεια

Η περι-ενδοκοιλιακή αιμορραγία πιστεύεται ότι προκαλείται από τριχοειδική αιμορραγία. Η πρωτοπαθής βλάβη αρχίζει από τα μικρά αγγεία της υποεπενδυματικής βλαστικής στιβάδας (ΒΣ). Η ΒΣ είναι μια μεταβατική ζελατινώδης περιοχή, που βρίσκεται στο επίπεδο του τρήματος του Monro και προς τις πλάγιες κοιλίες. Κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης είναι η περιοχή όπου οι νευρώνες πολλαπλασιάζονται και μεταναστεύουν προς τις άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Περίπου στην 20η εβδομάδα κύησης η των νευρώνων σταματά αλλά συνεχίζεται αυτή των νευρογλοιακών κυττάρων. Η βλαστική στοιβάδα υποστηρίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων μέχρι την 32η εβδομάδα κύησης. Η αιμάτωση αυτής της περιοχής γίνεται από ένα εύθραυστο τριχοειδικό δίκτυο. Τα κύτταρα της βασικής στιβάδας είναι πλούσια σε μιτοχόνδρια και γι' αυτό παρουσιάζουν μεγάλη ευαισθησία στην ισχαιμία^3,4.

Δύο παράγοντες που συμβάλουν στην ανάπτυξή της ΕΑ είναι η απώλεια του εγκεφαλικού αυτορρυθμιστικού μηχανισμού και οι απότομες αλλαγές στην εγκεφαλική ροή αίματος και την πίεση. Τα περισσότερα υγιή νεογνά που γεννήθηκαν πρόωρα έχουν κάποια δυνατότητα να ρυθμίσουν την εγκεφαλική ροή αίματος μέσω της αυτορρύθμισης. Ωστόσο, η δυνατότητα αυτορρύθμισης χάνεται σε ορισμένες περιστάσεις και συχνά διαταράσσεται στα πολύ πρόωρα νεογνά με πνευμονική νόσο. Οι Perlman και συνεργάτες (συν) και o Volpe και συν απέδειξαν ότι η απώλεια αυτού του αυτορρυθμιστικού μηχανισμού οδηγεί στην εμφάνιση της αιμορραγίας^3-7.

Παράγοντες κινδύνου

Ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων έχουν ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη περι-ενδοκοιλιακής αιμορραγίας. Η μικρή ηλικία κύησης και το χαμηλό βάρος γέννησης,^8-15 το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της κύησης¹⁶, η ισχιακή προβολή¹², το φύλο^12,14,17, η πρόωρη ρήξη των υμένων^13,18, η ενδομήτρια λοίμωξη^13,18-20, το είδος του τοκετού^{12,17,18,21,22}, ο παρατεταμένος τοκετός^8,23, η ανάγκη ανάνηψης και διασωλήνωσης^8,14,23, η μεταφορά του νεογνού σε άλλη μονάδα^14,23, ΣΑΔ^14,18, η σήψη^24,25, ο πνευμοθώρακας⁹, οι συχνές ενδοτραχειακές αναρροφήσεις^8,23, η μεταβολική οξέωση και η ταχεία χορήγηση διττανθρακικών^17,23, ο αερισμός υψηλής συχνότητας²⁶. Η υπέρταση της κύησης σχετίζεται σε μικρότερο βαθμό με IVH^12,27.

Σύμφωνα με τον Linder και συν η πρώιμη σήψη και η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή φαίνεται να είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΕΑ¹.

Διάγνωση

Μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του '70 η διάγνωση της περι-ενδοκοιλιακής αιμορραγίας στηριζόταν στην νευρολογική εξέταση του ασθενούς και σε ορισμένες περιπτώσεις επιβεβαιωνόταν από τα νεκροτομικά ευρήματα. Με την είσοδο της η αξονική τομογραφία (ΑΤ) χρησιμοποιήθηκε ως απεικονιστική μέθοδο εκλογής. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι πολλές περιπτώσεις περι-ενδοκοιλιακής αιμορραγίας που διαπιστώθηκαν με την ΑΤ ήταν κλινικά σιωπηλές, όπως και περιπτώσεις με κλινική σημειολογία και φυσιολογική ΑΤ. Βέβαια και η ακτινική επιβάρυνση της ΑΤ δεν είναι αμελητέα.

Σήμερα πλέον χρησιμοποιείται το υπερηχογράφημα εγκεφάλου, μια εύκολη και μη επεμβατική μέθοδος, η οποία αντικατέστησε την αξονική τομογραφία εγκεφάλου και αποτελεί τη μέθοδο πρώτης εκλογής. Επίσης, η μαγνητική τομογραφία αποδεικνύεται χρήσιμη στην παρακολούθηση των απώτερων αποτελεσμάτων της σοβαρής αιμορραγίας²⁸.

Αντιμετώπιση μεθαιμορραγικού υδροκέφαλου

Στο 15% των νεογνών που θα εγκατασταθεί μεθαιμορραγικός υδροκέφαλος απαιτείται άμεση αντιμετώπιση. Η αντιμετώπιση είναι πιο δύσκολη από αυτή υδροκεφάλων άλλης αιτιολογίας, μιας και οι μεγάλες ποσότητες αίματος και πρωτεϊνών στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) σε συνδυασμό με την κλινική αστάθεια του ασθενή καθιστούν αδύνατη την τοποθέτηση κοιλιο-περιτοναικής βαλβίδας στα αρχικά στάδια. Έτσι, αρχικά συνίσταται η διαλείπουσα αφαίρεση ΕΝΥ μέσω παρακέντησης του κοιλιακού συστήματος, τοποθέτησης reservoir ή οσφυονωτιαίας παρακέντησης. Η τακτική όμως αυτή δεν φαίνεται να καθυστερεί την εξέλιξη προς την πιθανή τοποθέτηση κοιλιο-περιτοναϊκής βαλβίδος. Στην περίπτωση που τα προηγούμενα μέσα δεν αποδώσουν, τοποθετείται αρχικά εξωτερική παροχέτευση του ΕΝΥ και σε δεύτερο χρόνο, μετά την μείωση των αιμορραγικών στοιχείων, τοποθέτηση κοιλιο-περιτοναϊκής βαλβίδος. Κατά αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται άμεση λύση στο πρόβλημα του υδροκεφάλου. Ωστόσο, διαχρονικά υπάρχει πάντα ο κίνδυνος επιπλοκών. Η ενδοσκοπική κοιλιοστομία της 3ης κοιλίας, κατά την οποία δημιουργείται επικοινωνία μεταξύ της 3ης κοιλίας και του υπαραχνοειδούς χώρου, έχει επίσης εφαρμοστεί αλλά αναδείχθηκε αναποτελεσματική λόγω της επικοινωνούσας φύσης του υδροκέφαλου.

Προσπάθειες μη επεμβατικής αντιμετώπισης με χρήση φουροσεμίδης και ακεταζολαμίδης όχι μόνο δεν απέδωσαν αλλά παρατηρήθηκε και μεγαλύτερη νοσηρότητα²⁹. Η ινοδόλυση με ενδοκοιλιακή έγχυση στρεπτοκινάσης έχει επίσης δοκιμαστεί αλλά φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μηνιγγίτιδας και επαναιμορραγίας³⁰. Επίσης, η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, η οποία προτάθηκε λόγω ικανότητας διατήρησης της αρτηριακής πίεσης και εξουδετέρωσης των ελευθέρων ριζών, είναι αναποτελεσματική και ίσως αυξάνει την ανάγκη μηχανικού αερισμού³¹.

Ο Whitelaw και συν σε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή συνέκριναν την συνεχόμενη έκπλυση του ΕΝΥ μέσω εξωτερικής παροχέτευση και χρήση ινοδολυτικών με την τοποθέτηση reservoir και επανειλημμένων παρακεντήσεων σε ομάδα 70 νεογνών. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο ότι δεν υπήρχε κανένα όφελος από την χρήση ινωδολυτικών με ταυτόχρονη έκπλυση του ΕΝΥ ενώ επιπλεόν η επαναιμορραγία ήταν πιο συχνή σε αυτή την ομάδα ασθενών³².

Τελευταία προσπάθειες γίνονται μέσω της μείωσης του Transforming Growth Factor beta (TGF-β) που ενοχοποιείται για την εκδήλωση της αιμορραγίας με την χορήγηση Pirfenidone και losartan, όπως επίσης υπό διερεύνηση είναι ο ρόλος του αιμοστατικού παράγοντα rVIIa^33,34.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση (θνητότητα και μακροπρόθεσμα νευρολογικά ελλείμματα) εξαρτάται από τη σοβαρότητα της αιμορραγίας. Σύμφωνα με τον Kadri και συν για τις αιμορραγίες σταδίου Ι και ΙΙ η πρόγνωση είναι σχετικά καλή με ποσοστά θνητότητας 38% και 66% αντίστοιχα ενώ για τις αιμορραγίες σταδίου ΙΙΙ η πρόγνωση είναι χειρότερη με ένα ποσοστό θνητότητας 86%. Στη μελέτη αυτή η θνητότητα στην σταδίου IV αιμορραγία, η οποία γενικά σχετίζεται με απώτερες επιπλοκές, ήταν 100%²⁸.

Σύμφωνα με τον Adams-Chapman συν τα νεογνά με σταδίου IV αιμορραγία τα οποία χρειάζονται τοποθέτηση κοιλιο-περιτοναϊκής βαλβίδας εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση νευροαναπτυξιακών ελλειμμάτων (με εξαίρεση τα προβλήματα ακοής) σε σχέση με αυτά στα οποία δεν τοποθετείται κοιλιο-περιτοναϊκής βαλβίδας. Οι σοβαρότερες μορφές ΕΑ σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νευρολογικών ελλειμμάτων. Νοητική καθυστέρηση, σπασμοί και εγκεφαλική παράλυση έχουν αναφερθεί στο 45 έως 86% τον νεογνών με ΕΑ^35-38. Επίσης η περικοιλιακή λευκομαλακιά είναι πολύ συχνή σε αυτά τα νεογνά³⁹. Νεογνά με σοβαρού βαθμού IVH και μεθαιμορραγικό υδροκέφαλο που απαιτεί την τοποθέτηση κοιλιο-περιοτοναϊκής βαλβίδας βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη κινητικών και νοητικών ελλειμμάτων. Αν και ένα μικρό ποσοστό αυτών των νεογνών δείχνουν νευρολογικά υγιή στην ηλικία 18-22 μηνών, είναι απαραίτητη η παρακολούθησή τους μέχρι τη σχολική ηλικία. Εντούτοις, αυτοί οι ασθενείς συνεχίζουν να αντιπροσωπεύουν μια εξαιρετικά υψηλού κινδύνου ομάδα νεογνών για δυσμενή νευροαναπτυξιακή έκβαση².

Πρόληψη

Σύμφωνα με μελέτες η ινδομεθακίνη, ένας αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης που χρησιμοποιείται ευρέως για τη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου, φαίνεται να μειώνει την επίπτωση της IVH στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά40-45. Ωστόσο η ινδομεθακίνη δε χρησιμοποιήθηκε ποτέ ευρέως λόγω τον ανεπιθύμητων ενεργειών από τους νεφρούς και τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η χρησιμοποίηση της ιμπουπροφένης ως εναλλακτικού της ινδομεθακίνης αποδείχθηκε αναποτελεσματική⁴⁶.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Linder N, Haskin O, Levit O, Klinger G, Prince T, Naor N, ΜTurner P, Karmazyn B, Sirota L. Risk factors for intraventricular hemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case-control study. Pediatrics 2003;111:e590-5.
2. Adams-Chapman I, Hansen NI, Stoll BJ, Higgins R; NICHD Research Network. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion. Pediatrics 2008;121:e1167-77.
3. Perlman JM, McMenamin JB, Volpe JJ. Fluctuating cerebral blood-flow velocity in respiratory-distress syndrome. Relation to the development of intraventricular hemorrhage. N Engl J Med 1983;309:204-9.
4. Perlman JM, Volpe JJ. Prevention of neonatal intraventricular hemorrhage. Clin Neuropharmacol 1987;10:126-42.
5. Perlman J, Thach B. Respiratory origin of fluctuations in arterial blood pressure in premature infants with respiratory distress syndrome. Pediatrics 1988;81:399-403.
6. Perlman JM, Goodman S, Kreusser KL, Volpe JJ. Reduction in intraventricular hemorrhage by elimination of fluctuating cerebral blood-flow velocity in preterm infants with respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1985;312:1353-7. 
7. Volpe JJ. Intracranial hemorrhage: Germinal matrix hemorrhage. In: Neurology of the Newborn. 5th. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:403-463.
8. Wells JT, Ment LR. Prevention of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Early Hum Dev 1995; 42:209-233.
9. Vohr B, Ment LR. Intraventricular hemorrhage in the preterm infant. Early Hum Dev 1996;44:1-16
10. Heuchan AM, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatal risk factors for major intraventricular haemorrhage in the Australian and New Zealand Neonatal Network, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002;86:86-90.
11. Oh W, Fanaroff AA, Verter J, et al. Neonatal mortality and morbidity in very low birth weight (VLBW) infants: a seven-year trend analysis of the Neonatal Research Network data. Pediatr Res. 1996;39:235A.
12. Shankaran S, Bauer CR, Bain R, et al. Prenatal and perinatal risk and protective factors for neonatal intracranial hemorrhage. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:491-497.
13. Verma U, Tejani N, Klein S, et al. Obstetric antecedents of intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia in the low-birthweight neonate. Am J Obstet Gynecol. 1997;176:275-281.
14. Gleissner M, Jorch G, Avenarius S. Risk factors for intraventricular hemorrhage in a birth cohort of 3721 premature infants. J Perinat Med. 2000;28:104-110.
15. Weintraub Z, Solovechick M, Reichman B, et al. Effect of maternal tocolysis on the incidence of severe periventricular/intraventricular haemorrhage in very low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;85:F13-F17.
16. Spinillo A, Ometto A, Stronati M, Piazzi G, Lasci A, Rondini G. Epidemiologic association between maternal smoking during pregnancy and intracranial hemorrhage in preterm infants. J Pediatr. 1995;127:472-478.
17. Synnes AR, Chien LY, Peliowski A, et al. Variations in intraventricular hemorrhage incidence rates among Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr. 2001;138:525-531.
18. Hansen A, Leviton A. Labor and delivery characteristics and risks of cranial ultrasonographic abnormalities among very-low-birth-weight infants. Am J Obstet Gynecol. 1999;181:997-1006.
19. Alexander JM, Gilstrap LC, Cox SM, McIntire DM, Leveno KJ. Clinical chorioamnionitis and the prognosis for very low birth weight infants. Obstet Gynecol. 1998; 91:725-729.
20. Vergani P, Patane' L, Doria P, et al. Risk factors for neonatal intraventricular haemorrhage in spontaneous prematurity at 32 weeks gestation or less. Placenta. 2000;21:402-407.
21. Shaver DC, Bada HS, Korones SB, et al. Early and late intraventricular hemorrhage: the role of obstetric factors. Obstet Gynecol. 1992;80: 831-837.
22. Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, et al. Antenatal steroids, delivery mode, and intraventricular hemorrhage in preterm infants. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172:795-800.
23. Volpe JJ. Intraventricular hemorrhage in the premature infant: current concepts part II. Ann Neurol. 1989; 25:109-116.
24. Egarter C, Leitich H, Karas H, et al. Antibiotic treatment in preterm premature rapture of membranes and neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:589-597.
25. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB, et al. Early-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatr. 1996;129:72-80.
26. Cools F, Offringa M. Meta-analysis of elective high frequency ventilation in preterm infants with respiratory distress syndrome. Arch Dis Fetal Neonatal Ed. 1999;80:F15-F20.
27. Perlman JM, Risser RC, Gee JB. Pregnancy-induced hypertension and reduced intraventricular hemorrhage in preterm infants. Pediatr Neurol. 1997;17:29-33.
28. Kadri H, Mawla AA, Kazah J. The incidence, timing, and predisposing factors of germinal matrix and intraventricular hemorrhage (GMH/IVH) in preterm neonates. Childs Nerv Syst. 2006;22:1086-90.
29. Kennedy CR, Randomized, controlled trial of acetazolamide and furosemide in posthemorrhagic ventricular dilation in infancy: follow-up at 1 year. Pediatrics. 2001;108:597-607.
30. Whitelaw A et al. Intraventricular streptokinase after intraventricular hemorrhage in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2007, 17:CD000498.
31. Shooman D, Portess H, Sparrow O. A review of the current treatment methods for posthaemorrhagic hydrocephalus of infants. Cerebrospinal Fluid Res 2009, 30;6:1.
32. Whitelaw A, Evans D, Carter M, Thoresen M, Wroblewska J, Mandera M, Swietlinski J, Simpson J, Hajivassiliou C, Hunt LP, Pople I. Randomized clinical trial of prevention of hydrocephalus after intraventricular hemorrhage in preterm infants: brain-washing versus tapping fluid. Pediatrics 2007;119:e1071-8.
33. Aquilina K, Hobbs C, Tucker A, Whitelaw A, Thoresen M. Do drugs that block transforming growth factor beta reduce posthaemorrhagic ventricular dilatation in a neonatal rat model? Acta Paediatr 2008;97:1181-6.
34. Robertson JD. Prevention of intraventricular haemorrhage: a role for recombinant activated factor VII? J Paediatr Child Health. 2006;42:325-331.
35. Krishnamooorthy KS, Shannon DC, DeLong GR, Todres ID, Davis KR. Neurologic sequelae in the survivors of neonatal intraventricular hemorrhage. Pediatrics. 1979;64:233-237
36. Shinnar S, Molteni RA, Gammon K, D'Souza BJ, Altman J, Freeman JM. Intraventricular hemorrhage in the premature infant. N Engl J Med.1982;306:1464-1468.
37. McMenamin JB, Shackelford GD, Volpe JJ. Outcome of neonatal intraventricular hemorrhage with periventricular echodense lesions. AnnNeurol. 1984;15:285-290.
38. Szymonowicz W, Yu VYH, Bajuk B, Astbury J. Neurodevelopmental outcome of periventricular hemorrhage and leukomalacia in infants1250 g or less at birth. Early Hum Dev. 1986;14:1-7.
39. Hamrick SE, Miller SP, Leonard C, Glidden DV, Goldstein R, Ramaswamy V, Piecuch R, Ferriero DM. Trends in severe brain injury and neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr 2004;145:593-9.
40. Rubaltelli FF, Dani C, Reali MF, et al. Acute neonatal respiratory distressin Italy: a one year prospective study. Acta Paediatr. 1998;87:1261-1268.
41. Krishnamooorthy KS, Shannon DC, DeLong GR, Todres ID, Davis KR. Neurologic sequelae in the survivors of neonatal intraventricular hemorrhage. Pediatrics. 1979; 64:233-237.
42. Shinnar S, Molteni RA, Gammon K, D'Souza BJ, Altman J, Freeman JM. Intraventricular hemorrhage in the premature infant. N Engl J Med.1982;306:1464-1468.
43. McCrea HJ, Ment LR. The diagnosis, management, and postnatal prevention of intraventricular hemorrhage in the preterm neonate. Clin Perinatol 2008;35:7777-92.
44. Szymonowicz W, Yu VYH, Bajuk B, Astbury J. Neurodevelopmental outcome of periventricular hemorrhage and leukomalacia in infants1250 g or less at birth. Early Hum Dev. 1986;14:1-7.
45. Banstra ES, Montalvo BM, Goldberg RN. Prophylactic indomethacin for prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics. 1984; 74:1107-1112.
46. Dani C. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115:1529-35.